XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Цель работы: изучить материалы, применяемые в лечении переломов и протезировании в травматологии, а также, рассмотреть перспективные направления, связанные с разработкой и дальнейшим внедрением в клиническую практику новых костнопластических материалов.

Методы и материалы исследования: Работа основана на анализе клинического материала об современных материалах используемых в костной пластике.

Результаты исследования и их обсуждение.

Значительное количество последствий травм, заболеваний и несчастных случаев, приводящих к повреждению костной ткани, требует обязательного восстановления ее целостности. Как правило, необходимость проведения восстановительных костнопластических операций продиктована наличием сопутствующих грубых функциональных нарушений суставных органов.

Для восполнения подобных дефектов, наряду с металлоконструкциями, наиболее оптимальными костнозамещающими субстанциями являются различные пластические материалы, обладающие необходимым для себя набором свойств (безопасность, остеоиндуктивность, остеокондуктивность, отсутствие токсичности и аллергенности и т.д.).

Вместе с тем, известно, что для конкретных клинических ситуаций нужны те или иные имплантаты, обладающие разными механическими и пластическими характеристиками. Разработка, предклинические, экспериментальные исследования новых пластических материалов с целью их дальнейшего внедрения в клиническую практику разных направлений восстановительной хирургии представляют собой актуальную задачу современной биоимплантологии.

Методы восстановления костной ткани в основном основаны на использовании тканевых трансплантатов и искусственных каркасов. Первый подход имеет хорошо известные ограничения, такие как ограниченная доступность трансплантата и осложнения со стороны донорского участка, тогда как последний обычно приводит к плохой интеграции трансплантата и его фиксации в кости. Последнее приводит к несбалансированному распределению нагрузок, нарушению остеогенеза, усилению восприятия боли и переломам, что в конечном итоге ведет к повторным операциям.

В период с 2010 по 2020 годы научные усилия были сосредоточены на разработке инновационных костных материалов, которые не только обеспечивают немедленную механическую поддержку, но и обеспечивают надлежащую фиксацию, например, улучшая формирование костной ткани de novo. Из бесчисленных научных методов, созданных в этом направлении, лишь немногие сделали большой прыжок из лаборатории к койке больного, в то время как большинство из них погибли на сложном пути клинического воплощения.

Костная пластика — одна из наиболее часто используемых процедур в травматологии, стоматологии, челюстно-лицевой хирургии, направленная на формирование новой костной ткани в целевой области (например, скелетный дефект, участок атрофии, пространство между сращиваемыми костями).

Вмешательства по восстановлению костной ткани основаны на аутотрансплантатах, аллотрансплантатах, ксенотрансплантатах и искусственных каркасах. Аутотрансплантаты считаются золотым стандартом из-за их остеоиндуктивных и остеокондуктивных свойств, но влекут за собой важные недостатки, такие как ограниченная доступность и заболеваемость донорскими участками.

Аллотрансплантаты и ксенотрансплантаты, хотя они и эффективно преодолевают вышеупомянутые ограничения, склонны вызывать иммунное отторжение, передачу болезни, а их остеоиндуктивный потенциал часто нарушается из-за разрушительной предварительной обработки.

Альтернативные подходы к костной пластике основаны на применении искусственных каркасов, специально разработанных для поддержания физической целостности и содействия прорастанию кости в месте дефекта. Искусственные каркасы, также называемые заменителями костных трансплантатов, можно разделить на три группы:

только натуральные или синтетические каркасы;

каркасы в сочетании с биоактивными молекулами;

комбинированные продукты на основе клеток.

Несмотря на то, что сегодня для клинического использования доступен огромный ассортимент костных трансплантатов и заменителей, проблема эффективного реконструктивного лечения остается чрезвычайно сложной. Несмотря на обширные доклинические исследования, путь трансляции новых технологий в практику является медленным и часто приводит к незначительным улучшениям установленных клинических методов лечения.

Основные препятствия на пути к койке пациента заключаются в масштабируемости, повышенных экономических требованиях и проблемах безопасности, которые влекут за собой некоторые из этих новых методов лечения.

К настоящему времени удачными и наиболее эффективными костнопластическими материалами зарекомендовали себя деминерализованные костные аллоимплантаты (ДКИ), разработанные в ЦИТО им. Н.Н. Приорова.

В лаборатории «тканевой банк ЦИТО» в течение более 17 лет изготавливают ДКИ с различными степенями деминерализации, свойств, геометрии и т.д. Более 10 лет выпускаются ДКИ на основе донорских тканей – костей свода черепа. Что касается имплантатов из кортикального слоя длинных костей, то подобные ДКИ выпускаются в виде пластин, стружки, чипсов и т.д.

В процессе изготовления деминерализованных костных аллоимплантатов используются процессы деминерализации костных заготовок слабыми растворами соляной кислоты, лиофилизац1ии заготовок из замороженного состояния и стерилизации радиационным способом потоком быстрых электронов дозой поглощения 20-25 кГр.

Получили признание у хирургов аллоимплантаты в виде блоков из спонгиозной и кортико-спонгиозной костной ткани. Основными методами исследования за перестройкой материалов и формированием органотипического регенерата являются лучевые методы: рентгенографические и компьютерные исследования в динамике в послеоперационных периодах.

Деминерализованные кортикальные костные имплантаты применяются при заполнении дефектов, вызванных костными опухолями, опухолеподобными заболеваниями, остеомиелитами, а также при наличии ложных суставов различного генеза, для ускорения процессов регенерации костной ткани .

ДКИ с высокой степенью деминерализации стали использовать при проведении удлинения длинных костей на фоне замедленного формирования дистракционного регенерата. В этих случаях имплантаты выполняют роль остеоиндукторов, одновременно являясь источником «строительного материала». Срок органотипической перестройки аллоимплантатов колеблется от 1,5 до 5 лет в зависимости от объема дефекта, этиологии и локализации костной патологии и т.д.

В ортопедии имплантаты на основе костей свода черепа нашли свое применение в случаях проведения ревизионного эндопротезирования тазобедренного сустава. Показаниями для использования этих имплантатов также являются разрушенные тела позвонков, дефекты костей лицевого черепа. Они являются материалом выбора для проведения краниопластики различных размеров и локализации, а также при проведении предварительного этапа дентальной имплантации.

Не менее перспективными и эффективными материалами оказались лиофилизированные губчатые аллоимплантаты, которые могут быть деминерализованными или не деминерализованными в виде блоков разного размера с сохранной архитектоникой костной ткани. Материал тщательно очищен от миелоидного компонента и способен играть роль не только кондуктора, но и служить носителем биологически активных субстанций, к которым относятся факторы роста, морфогенетические белки и другие компоненты костного матрикса. На стадии трансплантации они могут использоваться как депо, в состав которых материалов могут быть включены обогащенная тромбоцитами плазма, трансплантируемые различные клетки-предшественники и т.д.

Кроме блоков в качестве носителя могут применяться костные чипсы, где еще одним из компонентов являются фармакологические препараты, влияющие на скорость регенерации и процессы моделирования костных тканей. Аллоимплантаты из губчатой кости широко используются в травматологии и ортопедии в случаях, когда требуется восстановление значительных костных дефектов, в частности, при опухолевых и опухолеподобных заболеваниях у детей и взрослых. К этой же группе относятся костнопластические материалы на основе головок бедренных костей, удаленных в ходе операции эндопротезирования тазобедренного сустава по поводу остеоартроза.

Рост числа больных с патологией тазобедренного сустава является общемировой тенденцией, обусловленной старением популяции и гиподинамией. В связи с чем, с одной стороны, увеличивается число больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов, а с другой – неуклонно возрастает количество переломов шейки бедра на фоне остеопороза, который встречается у 47 % пациентов с деформирующим артрозом тазобедренных суставов. Одним из распространенных способов лечения данной патологии является тотальное эндопротезирование.

В настоящее время количество первичных тотальных эндопротезирований в мире возрастает с каждым годом, в том числе у лиц молодого возраста, уровень активности которых достаточно высок, что ведет к росту числа ревизионных эндопротезирований. Уже сегодня каждый пятый поставленный эндопротез в РФ – ревизионный. В России количество выполняемых операций существенно меньше, но можно с уверенностью говорить, что число больных, нуждающихся в ревизионном эндопротезировании, будет постоянно расти. Первое место среди причин нестабильности эндопротеза занимает асептическое расшатывание компонентов эндопротеза, основной причиной которого является динамическое взаимодействие на границе «кость-имплантат» при бесцементной фиксации и «кость-цемент-имплантат» при цементной фиксации эндопротеза.

Потеря костной массы вокруг ножки эндопротеза не только зависит от вида протеза, но и от активности пациента, демографических особенностей, исходной минеральной плотности ткани.

Известно, что адаптивная перестройка при эндопротезировании тазобедренного сустава является примером общей атрофии, наблюдаемой после внедрения любой металлоконструкции в кость, поэтому проблема качества костной ткани, прилежащей к эндопротезу, в риске развития асептической нестабильности весьма значительна. Все это обусловливает необходимость поиска новых средств и методов, которые позволили бы улучшить течение адаптивной перестройки, качество и количество костной ткани, прилежащей к эндопротезу, особенно в случаях ревизионного эндопротезирования. Поэтому, кроме усовершенствования конструкций эндопротезов, разработки более инертных материалов, модернизации покрытия эндопротезов в последнее время все большее значение имеет использование регуляторов ремоделирования костной ткани.

Чтобы уменьшить риск осложнений при костной пластике, используются специальные мембраны для увеличения поверхности контакта с костным трансплантатом в целях облегчения роста клеток и целенаправленного высококачественного образования кости, что приводит к лучшей фиксации и стабилизации материала внедренного костного трансплантата.

Первоначально с этой целью использовались не рассасывающиеся синтетические полимеры, такие как политетрафторэтилен (ПТФЭ), однако для их удаления нужно второе вмешательство, что неизбежно усиливает страдания пациентов и увеличивает расходы. Это стимулировало использование децеллюляризированных тканевых каркасов. Очевидные преимущества децеллюляризованных каркасов включают высокую цитосовместимость и потенциал ремоделирования, который способствуют остеоинтеграции и регенерации окружающих мягких тканей.

Тканевые трансплантаты, используемые в этом клиническом сценарии, включают аллотрансплантаты (например, децеллюляризованный перикард и кожу) и ксенотрансплантаты (например, обработанная свиная и бычья дерма), которые широко и успешно используются в других областях, включая заживление ран или пластику грыж.

Для клинического перевода этих продуктов в стоматологию особое внимание следует уделять их источнику и обработке. Сырье (например, тканевый трансплантат) требует тщательного скрининга, чтобы снизить риск передачи инфекций как в аллотрансплантатах, так и в ксенотрансплантатах.

В разных странах существуют строгие стандарты, как это регулируется FDA в признанном стандарте ASTM F2212-11, и CE в Регламенте ЕС 722/2012 и ISO 22442-2015 года, по-прежнему действующими в соответствии с новым Европейским регламентом о медицинских устройствах 2017/745.

Кроме того, обработка этих биологических материалов (очистка, децеллюляризация, сшивание) должна выполняться в соответствии со строгими стандартами GMP или ISO в целях обеспечения безопасности, воспроизводимости и масштабируемости процесса.

Еще одним серьезным препятствием является стерилизация этих продуктов, которая должна обеспечивать одновременно безопасность и минимальный риск заражения при имплантации. Все этапы обработки должны сопровождаться сохранением структуры и состава трансплантата.

В конце концов, эти свойства рационализируют их использование и дают им конкурентное преимущество перед синтетическими материалами. Если эти требования к коммерческой разработке будут выполнены, тканевые трансплантаты займут нишу в нынешней практике.

Биогибридные материалы: натуральные заменители костной ткани.

Инновации в инженерии костной ткани ведут к постоянному сокращению использования аутотрансплантатов (золотого стандарта в клинической практике) и параллельному расширению ассортимента искусственных каркасов. Однако новые продукты далеки от оптимальных, поскольку сообщалось о низких скоростях восстановления костной ткани и серьезных побочных эффектах.

Чтобы преодолеть ограничения, природные биогибридные костные материалы, например, частицы кальция-фосфата / поли-ε-капролактона, каркасы из карбида кремния / коллагена, поли (N- акрилоил-2-глицин) / метакрилированные желатиновые гидрогели. Данные материалы сочетают механические характеристики специально подобранных синтетических полимеров и биоактивного элемента естественных полимеров или минералов.

Успешным примером в клинической практике последних лет является минеральный матрикс бычьего происхождения, армированный резорбируемым поли (лакто-со-капролактоновым) блок-сополимером со встроенными фрагментами коллагена на поверхности. Данная конструкция соответствовала парадигме «безопасность при разработке», которая в настоящее время считается важнейшим из столпов нового европейского регламента и активно внедряется в Европе.

Многие другие биогибридные композиты идут по тому же пути с положительными результатами in vitro и in vivo и в клинических испытаниях, как в случае гидроксиапатитных / коллагеновых каркасов. Однако количество успешных заменителей кости в клиническом переводе остается низким, учитывая феноменальное количество проведенных научных исследований.

Ключ к выживанию в «долине смерти медицинских технологий» — доказательный подход от начала до конца. Он применяется от выявления и понимания неудовлетворенной клинической потребности до измеримых клинических результатов, которые подтверждают рыночную дифференциацию биогибридного медицинского устройства как для пациента, так и для плательщика.

Улучшение регенерации кости с помощью биоактивных материалов

Альтернатива факторам роста была представлена многочисленными составами, содержащими клетки или генные конструкции, которые способны стимулировать репаративный остеогенез.

Костная регенерация — это многоступенчатый пространственно-временной процесс, координируемый множеством сигнальных путей фактора роста. Костные морфогенетические белки (BMP) были первыми факторами роста, которые идентифицированы как остеокондуктивные и остеоиндуктивные, то есть были способны дифференцировать стволовые клетки в направлении остеопрогениторных клеток и способствовать прорастанию костной ткани в каркас.

Со времен их разрешения FDA в начале 2000-х годов, BMP-2 и BMP-7 остаются наиболее широко используемыми факторами роста для функционализации костного трансплантата. Инновационные костные материалы на их основе неоднократно демонстрировали способность к восстановлению костной ткани, в том числе при утвержденных FDA клинических показаниях для травмы позвоночника и большеберцовой кости. Тем не менее, недостатки упомянутых продуктов связаны с потребностью в новой или улучшенной технологии, которая позволит более эффективно контролировать высвобождение биоактивного груза в организме.

Несмотря на многообещающие результаты исследований «умных» составов для улучшенного контроля над высвобождением фактора роста в местах регенерации костей, реальность такова, что большинство этих амбициозных материалов никогда не выходят за рамки исследования на животных.

Действительно, такого рода продукты должны конкурировать с аутотрансплантатами и деминерализованным костным матриксом (DBM) с точки зрения эффективности восстановления или сращения костей, особенно когда они обрабатываются биоактивными молекулами для поддержания остеоиндуктивных и остеокондуктивных свойств нативного костного матрикса.

Большинство активированных устройств, которые попали в клиники за последнее десятилетие, основаны на аллотрансплантатах или каркасах из коллагена / трикальцийфосфата. Эти продукты в клинических испытаниях способствовали сращению костной ткани без необходимости извлечения аутотрансплантата в двух клинических испытаниях с пациентами, перенесшими процедуру спондилодеза или артродеза голеностопного сустава соответственно.

Кратковременная активность факторов роста в медицинских устройствах может быть проблемой для оптимальной клинической эффективности. Сложный инновационный подход, способный обойти это ограничение, основан на экзогенной доставке плазмидных ДНК из активированных генами матриц к клеткам-хозяевам в участках костных дефектов, чтобы вызывать эндогенную продукцию репаративных факторов роста.

В целом, продукты с биоактивными молекулами соответствуют или увеличивают регенеративные способности традиционных костных трансплантатов. Однако поток технологий от лаборатории к клинике двигается медленно, поскольку любой биологически активный кандидат должен соответствовать строгим требованиям безопасности и эффективности.

Новые биоматериалы со стволовыми клетками для костной пластики.

Среди наиболее важных инноваций в костной пластике следует отметить клеточные стратегии, которые имеют длительную историю исследований, но пока вносят минимальный вклад в текущую клиническую практику. Действительно, введение клеток в качестве компонента тканевой инженерии влечет за собой экономические проблемы и проблемы безопасности. Первое связано с необходимыми материально-техническими средствами, технологиями и человеческими ресурсами, а второе с возможной иммуногенностью, образованием тератом и рисками передачи инфекций.

Вследствие проблем с безопасностью только те методы, которые включают минимальные ex vivo манипуляции с аутологичными клетками, были одобрены зарубежными регуляторными органами (FDA, ЕМА). Методы, которые следуют традиционной парадигме тканевой инженерии (in vitro распространение аутологичных / аллогенных клеток и ex vivo развитие конструкции на основе клеток), преодолевают более сложный регуляторный путь, который обычно приводит к отказу от технологии, в лучшем случае, после клинических испытаний.

Источники клеток в инженерии костной ткани служат предметом дискуссий, причем в научной литературе тип стволовых клеток, выбранных для экспериментов in vitro и in vivo, может существенно различаться. Однако стромальные клетки костного мозга (BMSC) были предпочтительным выбором в клинических испытаниях из-за непосредственного участия в физиологии и патологии костей, остеогенной активности и противовоспалительных свойств.

Клеточная терапия для регенерации кости с использованием только что извлеченных BMSC — это метод с 30-летней историей. Первое зарегистрированное клиническое исследование с использованием аспиратов костного мозга датируется 1991 годом. В 2003 композитные трансплантаты DBM, служащие каркасом, и аутологичный костный мозг показали аналогичные результаты по сравнению с аутотрансплантатами при спондилодезе.

Несмотря на проблемы, связанные с размножением аутологичных стволовых клеток ex vivo до имплантации, использование этого метода может иметь значительные преимущества. Например, размножение клеток существенно увеличивает количество клеток и позволяет обрабатывать клетки ex vivo факторами роста или другими биохимическими / биофизическими стимулами для увеличения их терапевтического потенциала.

В недавнем исследовании ex vivo модифицированные аутологичные стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ADSC), посеянные на каркасах из биоактивного стекла или β-трикальцийфосфата и, в некоторых случаях, предварительно инкубированные с BMP-2, показали успешную интеграцию конструкций и формирование ткани у 10 из 13 пациентов с крупными кранио-челюстно-лицевыми дефектами твердых тканей (Sandor et al., 2014).

В другом клиническом исследовании использовался коктейль из модифицированных аутологичных BMSC, периостальных клеток-предшественников и эндотелиальных клеток-предшественников на композите фибрин-гидрогель-DBM, чтобы восстановить костные дефекты критического размера у 47 пострадавших со сложной огнестрельной костной раной. Рентгенологическое исследование показало, что в течение 4–6 месяцев после вмешательства 90,4% обработанных дефектов восстановили естественную целостность (Vasyliev et al., 2017).

Инновационные методы тканевой инженерии и использование стволовых клеток в комбинации с биоматериалами в большинстве клинических исследований доказали, что они соответствуют или превосходят клинические результаты аутотрансплантатов в костной пластике.

Хотя дополнительная стадия размножения клеток in vitro влечет за собой многочисленные риски и финансовые затраты, при надлежащем планировании и реализации этот подход может существенно улучшить терапевтические результаты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что возможности биоимплантологии в травматологии и ортопедии далеко не исчерпаны. Необходимо сохранить существующие эффективные формы биологических материалов, в ряде случаев внести различные усовершенствования, направленные на улучшение их пластических свойств. Остающиеся серьезные проблемы, а также появляющиеся новые, в частности, на фоне лавинообразного увеличения операций ревизионного эндопротезирования, заставляют нас искать новые формы пластического материала, его модификации, источники донорских тканей, методы консервации и стерилизации. Без сомнения можно констатировать, что перспективные направления, связанные с разработкой и дальнейшим внедрением в клиническую практику новых костнопластических материалов, потребуют значительных финансовых затрат, тщательного экспериментального исследования, анализа, комплекса различных экспертиз, государственной регистрации и т.д.

Успех новых костных материалов, препаратов и методов лечения во многом объясняется более точным пониманием механизма действия различных компонентов и строгим соответствием ужесточающимся нормативным требованиям.

Список литературы:

1. Деев Р.В., Дробышев А.Ю., Бозо И.Я. Ординарные и активированные остеопластические материалы// Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2015. № 1. С. 51-69.

2. Лекишвили М.В. Технологии изготовления костного пластического материала для применения в восстановительной хирургии (экспериментальное исследование) : автореф. д-ра мед. наук. М., 2005. 38 с.

3. Местное применение бисфосфонатов при металлоостеосинтезе. Краткий литературный обзор / М.В. Лекишвили, Е.Д. Склянчук, А.Ю. Рябов, Ю.Б. Юрасова, А.А. Очкуренко // Технологии живых систем. 2014. Т. 11, № 1. С. 46-53.

4. Отдаленные результаты применения деминерализованных аллоимплантатов на основе донорских костей свода черепа для замещения костных дефектов при ревизионном эндопротезировании тазобедренного сустава / А.С. Чеканов, В.П. Волошин, М.В. Лекишвили, А.А. Очкуренко, Д.В. Мартыненко // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2015. № 1. С. 43-46.

5. Перспективы локального применения антирезорбтивных препаратов при повреждениях и заболеваниях костей скелета (обзор литературы) / С.С. Родионова, М.В. Лекишвили, Е.Д. Склянчук, А.Н. Торгашин, А.Ю. Рябов, Ю.Б. Юрасова // Вестн. травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2014. № 4. С. 83-89.

6. Результаты применения разрабатываемых биологически активных материалов на основе коллагена для замещения тканевых дефектов в эксперименте / К.В. Кулакова, С.Н. Бугров, Д.Я. Алейник, А.А. Стручков // Технологии живых систем. 2013. Т. 10, № 8. С. 59-64.

Код для цитирования: Скопировать