ВВЕДЕНИЕ

Сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения.

Сульфаниламидые препараты стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней

Наиболее широко известен стрептоцид и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил).

Однако с появлением пенициллина и других антибиотиков применение сульфаниламидных препаратов несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли.

Производные амида сульфаниловой кислоты (сульфаниламиды) давно используют в качестве бактериостатических лекарственных средств в медицинской практике. Их применяют в виде различных лекарственных форм (таблеток, мазей, глазных капель, порошков для наружного применения). Оценка содержания основного действующего вещества является важнейшей составной частью контроля качества на всех стадиях жизненного цикла лекарственных средств.

Из всего выше перечисленного можно сказать, что данная тема является весьма актуальной.

Целью данной дипломной работы является изучение сульфаниламидных препаратов и проведение анализа лекарственных средств содержащих производные сульфаниловой кислоты согласно нормативной документации (фармакопейной статьи).

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Изучить нормативную документацию по контролю качества лекарственных средств и официальные источники, содержащие информацию о сульфаниламидных препаратах.

Изучить общую характеристику, физические и химические свойства сульфаниламидных препаратов.

Рассмотреть возможные методы определения подлинности и количественного определения сульфаниламидных препаратов.

Овладеть различными способами анализа лекарственных форм, содержащие производные сульфаниламидной кислоты.

Провести сравнительный анализ линимента стрептоцида разных производителей согласно нормативной документации.

Объекты исследования:

объект №1 - 5% линимент стрептоцида производитель «STADA» АО «Нижфарм», Россия, город Нижний Новгород;

объект №2 - 5% линимент стрептоцида производитель ЗАО «Зеленая дубрава», город Дмитров, Московская область.

Методы исследования: контент–анализ литературных данных, физико-химический анализ, фармакопейный анализ.

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Общая характеристика, классификация

Сульфаниламидные препараты - группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения.

Структурной единицей сульфаниламидов является амид пара – аминобензолсульфоновой кислоты.

Сульфаниловая кислота Амид сульфаниловой кислоты

Сульфаниламид получил признание во всем мире. В нашей стране создание отечественных сульфаниламидных препаратов относится к 1935-1936 гг. В эти годы появились первые работы в области синтеза и изучения терапевтических свойств сульфаниламидов, выполненные ВНИХФИ им. С.Орджоникидзе под руководством известного химика-органика О.Ю. Магидсона.

Первым сульфаниламидным препаратом, созданным советскими химиками (О.Ю.Магидсон и М.В.Рубцов), был красный стрептоцид, близкий к химической структуре к зарубежному протонзилу [3].

Исходным продуктом синтеза сульфаниламидов является анилин.

На первой стадии производят защиту аминогруппы в анилине, используя в качестве реагентов хлорангидрид угольной кислоты

Образующийся карбонат при взаимодействии с хлорсульоновой кислотой дает замещенный сульфонилхлорид:

При обработке сульфонилхлорида аммиаком образуется сульфаниламид

Регенерацию свободной аминогруппы проводят в кислой или щелочной среде

Тот факт, что некоторые бактерии не поддаются воздействию красного и белого стрептоцида, привел к синтезу пиридиновых производных и в частности к сульфидину:

Однако, несмотря на его большую эффективность при пневмококковой и гонококковой инфекциях, он оказался очень токсичным и не проявлял активности при стафилококковой инфекции (вследствие высокой токсичности сульфидин в настоящее время не применяется). Это послужило толчком для дальнейших исканий лучших в терапевтическом отношении препаратов этого ряда.

Результатом поисков явились тиазольные соединения – норсульфазол и сульфатиазол.

Норсульфазол – соединения, действующие несколько слабее сульфидина на пневмококки, одинаково с ним на стрептококки и лучше него на стафилококки [3].

Затем были синтезированы пиримидиновые соединения - сульфадиазин, сульфадимезин и др.

Хотя они несколько менее активны, чем тиазольные, обладают значительно меньшей токсичностью, и благодаря медленному выделению легче достигается высокая их концентрация в крови.

Начиная с 1940 года список лекарственных препаратов пополнился новыми производными сульфаниламида: сульгин, фталазол, дисульфан и др. Вследствие плохой всасываемости эти препараты отличаются нетоксичностью и с успехом применяются для лечения кишечных инфекций. Позднее были получены этазол, дисульформин и ряд других соединений.

По своей активности сульфаниламидные средства уступают антибиотикам. Эти лекарства имеют высокую токсичность, поэтому у них ограниченный спектр показаний.

Классификация сульфаниламидных препаратов подразделяется на 4 группы, в зависимости от фармакокинетики и свойств [1].

Сульфаниламиды, быстро всасывающиеся из ЖКТ. Их назначают при системной терапии инфекций, которые вызваны чувствительными микроорганизмами: Этазол, Сульфадиметоксин, Сульфаметизол, Сульфадимидин (Сульфадимезин), Сульфакарбамид.

Сульфаниламиды, не полностью или медленно всасывающиеся. Они создают в толстом и тонком кишечнике высокую концентрацию: Сульгин, Фталазол, Фтазин. Этазол-натрий.

Сульфаниламиды местного применения. Хорошо зарекомендовали себя в глазной терапии: (Сульфацил-натрий Альбуцид, Сульфацетамид), Сульфадиазин серебра (Дермазин), Мафенида ацетата мазь 10%, Мазь на стрептоциде 10%.

Салазосульфаниламиды. Эта классификация соединений сульфонамидов с салициловой кислотой: (Сульфасалазин, Салазометоксин).

Все сульфаниламидные препараты в зависимости от химического строения классифицируются:

1. Алифатические производные

Сульфаниламид (стрептоцид);

Сульфацетамид натрия (сульфацил-натрий);

Уросульфан.

2. Гетероциклические производные

Сульфадиметоксин;

Сульфален.

3. Ароматические и гетероциклические производные

Фталазилсульфатиазол (Фталазол);

Салазодин (Салазопиридазин).

Фармакологическая классификация

1. Препараты для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

А. Короткого действия (T1/2 <10 ч):

Сульфанилаид (стрептоцид)

Сульфадимедин (сульфадимезин)

Сульфакарбамид (уросульфан)

Б. Средней длительности действия (T1/2 10-24 ч):

Сульфадиазин (сульфазин)

Сульфаметоксазол

В. Длительного действия (T1/2 24-48 ч):

Сульфамонометоксин

Сульфадиметоксин

Г. Сверхдлительного действия (T1/2 > 48 ч):

Сульфаметоксипиридазин

Сульфален

Сульфадоксин

2. Не абсорбируемые в ЖКТ

Фталилсульфотиазол (фталазол)

Сульфагуанидин (сульгин)

3. Для местного применения

Сульфадиазин серебра (дермазин)

4. Соединения с 5-аминосалициловой кислотой

Сульфасалазин

По физическим свойствам сульфаниламиды представляют собой белые или белые с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха. Исключением является салазопиридазин — оранжевого цвета [6].

Растворимость: Сульфаниламиды мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид). Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне). Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов [7].

1.2. Установление подлинности

Большинство сульфаниламидных препаратов обладают амфотер-ными свойствами. Эти свойства обусловлены наличием ароматической аминогруппы обладающей основными свойствами и амидной группы с подвижным атомом водорода, обладающей кислотными свойствами. Кислотные свойства выражены сильнее, чем основные. Наличие этих двух групп даёт возможность образования растворимых в воде солей:

Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах.

Реакции, обусловленные ароматической аминогруппой [11]

Реакции конденсации

Сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) с образованием хиноидных цвиттер-ионов имеет вид:

в кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют n-диметиламино-бензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Лигниновая проба

Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что лигнин содержит ароматические альдегиды: n-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя Шиффовы основания

2. Реакции диазотирования и азосочетания с фенолами

При действии на сульфамид нитритом натрия в кислой среде образуется соль диазония, которая при сочетании с различными фенолами в щелочной среде образует азокраситель. Сочетание с первичными аминами наиболее легко протекает в слабокислой среде. В сильно кислой среде (pH=1-3) образуется соль амина, которая препятствует азосочетанию:

В щелочной среде (pH=10) преобладает свободный амин, соль диазония инактивируется вследствие образования диазонат-иона:

Оптимальное условие азосочетания: pH = 9. На первой стадии идёт диазотирование в среде соляной кислоты, а затем реакция азосочетания с фенолами в слабощелочной среде:

Сульфаниламиды с замещенной аминогруппой дают эту реакцию после предварительного гидролиза, который проводят нагреванием с разведенной хлороводородной кислотой [11].

В качестве азосоставляющего может выступать амин, который в оптимальной области pH = 5-7 образует с солью диазония азокраситель основного характера. Наиболее широкое применение в качестве реагента нашел дихлорид N-(1-нафтил)-этилендиамин: реагент Братонна-Маршал-ла. Замещение может идти как в положение 2, так и в положение 4:

Реакции, обусловленные сульфогруппой.

Все сульфаниламидные препараты имеют в своем составе серу сульфамидной группы. Для открытия серы, необходимо окислить органическую часть молекулы концентрированной азотной кислотой, при этом сера переходит в сульфогруппу, которую легко можно обнаружить с раствором хлорида бария:

Реакции, обусловленные амидной группой.

Водород амидной группы обуславливает возможность взаимодействия сульфаниламидов с солями тяжелых металлов (CuSO₄, CoCl₂ и др.). Получаемые соединения представляют собой окрашенные вещества, растворимые и нерастворимые в воде. При этом цвет осадка или раствора для каждого сульфаниламидного препарата различный, что дает возможность отличать один препарат от другого. Последнее характеризует эту реакцию как частную, определяющую индивидуальность препарата [15].

Реакция выполняется с натриевыми солями сульфаниламидов. Поэтому сульфаниламиды, представляющие кислую форму, нейтрализуют щелочью, затем добавляют раствор соли тяжелого металла. Следует избегать избытка щелочи, так как в этом случае может образовываться гидроокись металла, которая будет маскировать основную реакцию.

Государственная фармакопея рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание.

На характер протекания реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не растворяются в воде.

Реакция с сульфатом меди (II), как и с хлоридом кобальта (II), может быть использована для отличия сульфаниламидов друга от друга [13].

Например, норсульфазол с раствором сульфата меди (II) образует грязно-фиолетовый осадок, переходящий в тёмно-лиловый, а стрептоцид – зеленоватый с голубым оттенком осадок.

Образование комплексной соли с ионами тяжёлых металлов – это групповая реакция. Цветовой эффект осадка или раствора приведён в таблице 1:

таблица 1

Цветные реакции сульфаниламидных препаратов с солями тяжёлых металлов

№	Препарат	Цвет осадка или раствора с реактивами
		CoCl2	CuSO4
1	Стрептоцид растворимый	Осадка не образуется	Осадка не образуется
2	Сульфацил-натрий (Альбуцид-натрий)	Осадка не образуется	Голубой осадок, с зеленоватым оттенком
3	Фталазол	Осадка не образуется	Грязно-зеленовато-серый
4	Сульфадимизин	Розовато-сиреневый осадок	Жёлто-зелёный осадок, переходящий в красно-бурый
5	сульфапиридазин	Розовый	Травянисто-зелёный
6	сулфадиметоксин	Ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок	Зелёный
7	сульфален	Голубое окрашивание	Грязно-зелёное окрашивание раствора, преходящее в зеленовато-голубое

С солями серебра вещества данной группы образуют соединения в виде белого осадка. Реакция протекает количественно.

Были исследованы методом УФ-спектрофотометрии оптические характеристики продуктов взаимодействия некоторых сульфаниламидов с сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина.

Установлено, в частности, что сульфадиметоксин имеет три максимума поглощения (при 210, 245, 327 нм). Эти константы предла-гаются для идентификации данного лекарственного вещества. Анализ УФ-спектров поглощения образующихся окрашенных соединений позволил отнести происходящие взаимодействия к реакциям комплексообразования.

Реакция с нитропруссидом натрия

Растворы сульфамидов в растворах щелочей при добавлении 1%-го раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной кислотой образует окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок.

Гидролиз сульфаниламидов

Гидролитическое расщепление – одна из характерных реакций, подтверждающая природу сульфаниламидов. При этом гидролитическое расщепление легче происходит в кислой среде; щелочной гидролиз затруднен вследствие образования аниона, препятствующего атаке гидроксид-иона. При гидролизе образуются продукты расщепления по сульфамидной группе. При гидролизе норсульфазола образуется 2-аминотиазол с температурой плавления t_пл. = 87 – 90°C.

Реакции, обусловленные ароматическим ядром

Электрофильное замещение

Имея активированное ароматическое ядро сульфаниламиды могут: галогенироваться, нитроваться, сульфироваться.

Для фармацевтического анализа имеет значение нитропроизводные сульфаниламидов, поскольку окрашены в желтый цвет, и бромпроизвод-ные, которые не растворимы в воде и выпадают в осадок.

Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции S_E.

Бромирование сульфаниламидов раствором брома приводит к замещению водородов в орто-положение к аминогруппе на бром и образованию осадков белого цвета:

При нитровании образуется динитропроизводное, окрашенное в жёлтый цвет. При последующем добавлении раствора щёлочи интенсивность окраски увеличивается, что происходит вследствие образования аци-соли:

Пиролиз сульфаниламидов

При нагревании сухого порошка сульфаниламидных препаратов образуются различные кристаллические возгоны и плавы, окрашенные в большинстве случаев в темно-бурый цвет. Исключение составляют: стрептоцид, сульгин и уросульфан, плавы которых окрашены в фиолетово-красный цвет [2].

Если в молекуле препарата имеется сера в гетероциклическом ядре (фталазол, этазол..) при пиролитическом расщеплении выделяется газооб-разный продукт, в данном случае сульфидная сера H₂S , который можно определить по запаху или по почернению фильтровальной бумаги, смоченной ацетатом свинца Pb(CH₃COO)₂

При пиролизе сульфаниламидов, не содержащих серу в ядре (сульфадимезин, сульфацил), образуется диоксид серы SO_2.

Частные реакции

Фталазол при сплавлении с резорцином и каплей серной кислоты приобретает красно-желтый цвет. После охлаждения и добавления 2 мл NaOH отбирают 1 каплю полученного раствора смеси и прибавляют к 200 мл Н₂О. Появляется желтая окраска с интенсивной зелёной флуоресценцией.

Сульфацетамид натрия (альбуцид) при кислом гидролизе образует белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь t_пл. =183°С:

При растворении осадка сульфацетамида в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имею-щий характерный запах:

Наличие азогруппы в салазопиридазине подтверждается реакцией гидрирования. При добавлении к окрашенному раствору препарата цинковой пыли и концентрированной соляной кислоты наблюдается постепенное исчезновение окраски раствора.

В сульфаниламидах проводят стандартные испытания на допустимое содержание органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют рН среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Препараты, содержащие кристаллизационную воду (сульфацетамид натрия, сульфаниламид, фталилсульфатиазол и салазодин) подвергают проверке на потерю в массе при высушивании [1].

Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Фталилсульфатиазол испытывают по ФС на содержание примеси фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляют титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическим методом. Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ.

После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Аналогично в салазодине определяют примесь салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в сульфаниламиде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов [10].

1.3. Количественное определение

Нитритометрия. Этот метод рекомендован Государственной фармакопеей для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида-калия при 18-20⁰С или при 0-10⁰С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически [7].

Н ейтрализация. Этот метод может быть применен для количественного определения сульфаниламидов и их солей.

Поскольку образующаяся натриевая соль легко подвергается гидролизу, то результаты определения получаются заниженные. Поэтому чрезвычайно важен выбор оптимального растворителя, который следует осуществлять с учетом констант диссоциации сульфаниламидов. Сульфаниламиды с константой диссоциации 10^-7-10^-8 можно титровать в водно-ацетоновом растворе или в этаноле (индикатор тимолфталеин), а с константой диссоциации 10^-9 титруют только в неводных растворителях. Метод неводного титрования в среде диметилформамида ФС рекомендуют для определения фталил-сульфатиазола и салазодина, имеющих очень слабо выраженные кислотные свойства. Титрантом служит раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (индикатор метиловый оранжевый).

Броматометрия. Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании - йодометрически [7].

Гравиметрический метод.

Для количественного определения используют реакцию минерали-зации сульфамидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси сульфатов 30%-ным раствором перекиси водорода в присутствии следов хлорида железа (III). В результате получается светлая прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество сульфат-ионов. Последние осаждаются раствором хлорида бария, осадок фильтруется, промывается, сушится до постоянного веса, взвешивается и пересчитывается на препарат.

Фотоколориметрический метод [8].

Метод основан на способности сульфаниламидов давать окрашенные продукты реакции с альдегидами, солями тяжелых металлов; для данного метода могут быть использованы и реакции образования азокрасителей. Сравнивая интенсивность окраски со стандартным раствором, можно судить о количественном содержании вещества в препарате.

Таким образом, проведен анализ современных публикаций по изучаемой проблеме, на основании которого изучено строение производных амида сульфаниловой кислоты. Исходя из строения и наличия функциональных групп, изучены общие и специфические методы анализа лекарственных средств, производных сульфаниламидных препаратов. Установлено, что общими реакциями качественного анализа обнаружения являются реакция образования азокрасителя и реакция образования шиффовых оснований; специфическими реакциями - реакция гидролитического расщепления; реакции с солями тяжелых металлов, реакции пирролиза.

Общими методами количественного определения являются метод нитритометрии и спектрофотометрии.

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ЛЕКАРСВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

2.1. Характеристика объектов исследования

В качестве обьектов иследования выбраны:

образец № 1 - 5% линимент стрептоцида, производитель «STADA» АО «Нижфарм», серия -241120;

образец № 2 - 5% линимент стрептоцида, производитель ЗАО «Зеленая дубрава», серия – 010121.

Состав образца № 1 на 1г	Состав образца № 2 на 100 г
Действующее вещество
стрептоцид растворимый (месульфамид натрия) – 50 мг	стрептоцид растворимый (месульфамид натрия ) – 5 г
Вспомогательные вещества
глицерол, эмульгатор№ 1, вода очищенная	глицерол – 30 г, эмульгатор №1 – 8 г, вода до 100 г

Рисунок 1. 5% линимент стрептоцида, Рисунок 2. 5% линимент стрептоцида

производитель «STADA» АО «Нижфарм» производитель ЗАО «Зеленая дубрава»

Фармакологические свойства: противомикробное средство, оказывает бактериостатическое действие.

Показания к применению: в составе комплексной терапии: гнойные раны, инфицированные ожоги (1-3 степени) и другие ифекционно восполительные процессы кожи.

Согласно общей фармакопейной статье линименты - это мягкие лекарсвенные средства для наружного применения, плавящиеся при температуре тела.

В соответсвии с требованиями Государственной фармакопеи XIV линименты:

– должны иметь мягкую консистенцию;

– лекарственные вещества должны быть распределены равномерно по всей поверхности и максимально диспергированы;

– должны быть стабильны;

– устойчивы при хранении;

– концентрация лекарственых веществ и масса должны соответсвовать заявленным производителям.

2.2. Исследование линиментов показателя «Описание»

Соответствие обьектов исследования показателю «описание» проводили визуально путем осмотра невооруженным глазом внешнего вида линимента обоих производителей.

При визуальном осмотре исследуемые образцы представляли собой однородную массу белого цвета, без запаха, и призкнаков физической нестабильности, (при растирании на коже крупинок не ощущалось

Рисунок 3. Внешний вид образца № 1 Рисунок 4. Внешний вид образца № 2

2.3. Проведение полного химического контроля

На следующем этапе нашего исследования проводим испытание подлинности, устанавливая наличие в линименте действующего вещества – стрептоцида растворимого.

Для этого сначала извлекали основу, процесс извлечения представлен на рисунке 5.

Рисунок 5. Процесс извлечение основы

Затем в фильтрате проводим характерные реакции:

На первичную ароматическую аминогруппу:

А) Реакция образования азокрасителя - наблюдали образование красителя вишнево - красного цвета.

Рисунок 6. Получение азокрасителя

Б) Реакция образования основания Шиффа - наблюдали образование пятна оранжевого цвета.

Рисунок 7. Образование основания Шиффа

В) Специфическая реакция с концентрированной серной кислотой. и салициловой кислотой и раствором калия перманганата.

Сначала наблюдали образование темно-вишневого окрашивания реакционной смеси. После добавления к реакционной смеси раствора калия перманганата, наблюдали обесвечивание раствора калия перманганата.

Рисунок 9. Эффект реакции с салициловой кислотой

Количесвенное определение дейсвующего вещества в исследуемых образцах проводилось с использованием титриметрического метода – метода нитритометрии до перехода красно-фиолетовой окраски в голубую.

Рисунок 12. Процесс титрования

Для каждого из представленных на анализ образцов проводили по 5 независимых определений

2.4. Определение однородности и размера частиц

Так как немаловажным показателем качества является определение однородности, поэтому на следующем этапе мы проводили анализ линимента по данному показателю.

Для определения однородности линимента брали четыре пробы приблизительно по 0,02 – 0,03г, помещали их по две пробы на предметное стекло.

Покрывали вторым предметным стеклом и плотно прижымали до образования пятен диаметром 2 см. При рассмотрении полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в 3-х из 4-х проб не должно обнаруживаться видимых частиц.

Рисунок 13. Подготовка проб линимента

Заключение: при визуальном осмотре невооруженным глазом полученных пятен, ни в одной из четырех проб каждого исследуемого образца не было обнаружено крупинок порошка.

На следующем этапе проводили исследование размера частиц в линименте с помощью микроскопа.

Размер частиц лекарственных веществ в линиментах определяют методом оптической микроскопии на биологическом микроскопе, при увеличении окуляра 15х и объектива 8х.

Определение проводили по следующей методике. Из средней пробы линимента отбирали навеску 0,05 и помещали на необработанную сторону предметного стекла. Другую сторону предметного стекла обрабатывали следующим образом: на середине карандашом по стеклу наносли квадрат со сторонами около 15мм и диагоналями.

Рисунок 15. Подготовка предметных стекол

Предметное стекло помещали на водяную баню до раплавления основы, прибавляли каплю 0,15% раствора метиленового синего и перемешивали. Пробу накрывали покровным стеклом (24 х 24 мм), фиксировали и просматривают в четырех полях зрения сегментов, образованных диагоналями квадрата. В поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы.

Рисунок 16. Образец № 1 под Рисунок 17. Образец № 2 под

микроскопом микроскопом

Заключение: в исследуемых образцах линимента стрептоцида в поле зрения микроскопа частицы не обнаружены.

По результатам исследований показателей качества представленных на анализ образцов 5% линимента стрептоцида растворимого, составлена сравнительная таблица 2.

Таблица 2

Результаты сравнительного анализа линиментов стрептоцида

Объект исследования	Реакции подлинности	Количественное определение (факт.содержание, допустимый интервал)	Однородность смешивания	Размер частиц
Линимент стрептоцида 5% производитель «STADA» АО «Нижфарм»	+	4,85 [4,75% - 5,25%]	однороден	соответствует
Линимент стрептоцида, 5% производитель ЗАО «Зеленая дубрава»	+	4,78 [4,75% - 5,25%]	однороден	соответствует

Как видно из представленных в таблице данных реакции подлинности дали положительные результаты; содержание стрептоцида в исследуемых образцах линимента соответствует допустимому интервалу; линименты исследуемых образцов однородного смешивания, размер частиц также соответствует требованиям нормативной документации.

Таким образом, в ходе выполнения экспериментальной части нами была обработана информация о показателях качества и особенностях анализа линиментов. Был прроведен органолептический контроль ииследуемых образцов, при ктором отмечено, что при растирении линимента на коже не ощущаются крупинки не растертого порошка. Проведены реакции подлинности и количественное определение действующего вещества линимента, которые дали положительные результаты. Согласно методике фармокопейной статье был проведен анализ однородности линиментов. Размер частиц также соответствует нормативной документации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Проведен анализ современных публикаций по изучаемой проблеме на основании которого дана общая характеристика сульфаниламидным препаратам, рассмотрена классификация.

2. Изучены физические и химические свойства, применение сульфаниламидных препаратов.

3. Рассмотрены возможные методы определения подлинности и количественного определения сульфаниламидных препаратов.

4. Овладели различными способами анализа лекарственных форм, содержащие производные сульфаниламидной кислоты.

5. Выполнен сравнительный анализ 5% линимента стрептоцида разных производителей согласно нормативной документации.

Проведенные реакции подлинности исследуемых образцов позволяют сделать вывод, что по данному виду контроля лекарственные препараты соответствуют требованиям фармакопейной статье. Оба образца выдержали испытания по показателю «количественное определение».

Таким образом, проведенные определения по контролю качества 5% линимента стрептоцида, производитель «STADA» АО «Нижфарм», Россия, г. Нижний Новгород и 5% линимента стрептоцида, производитель ЗАО «Зеленая дубрава», г. Дмитров, Московская область позволяют сделать заключение, что данные лекарственные препараты подлинные.

ЛИТЕРАТУРА

Арзамасцев, А.П. Анализ лекарственных смесей /А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова и др. – М.: Компания Спутник, 2000.– 275 с.

Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие: в 2 ч. / В. Г. Беликов. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.

Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание.-

Москва.-2018.- T.I, T II, III – http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

Машковский, М.Д. «Лекарственные средства».-М.: ООО «Новая волна», 2002 г. Т.1-2.

Краснов, Е.А. Курс лекций по фармацевтической химии: Учеб. пособие/ Е.А. Краснов, Е.В. Ермилов – Томск: СИБГМУ, 2010. – 106с.

Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. / Под ред. А.П. Арзамасцева. - 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Медицина, 1995. -320 с.

Раменская, Г.В. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Г.В. Раменская. - М.: Лаборатория знаний, 2016. - 534 c.

Раменская, Г.В. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Практикум. Учебное пособие. Гриф МО РФ / Г.В. Раменская. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2016. - 634 c.

Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / Под редакцией А.П. Арзамасцева. - Москва: СИНТЕГ, 2016. - 384 c.

Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. - Москва: СПб. [и др.] : Питер, 2012. - 360 c.

Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Практикум. - М.: Лаборатория знаний, 2016. - 352 c.

Солодунова, Г.Н. // учебно-методическое пособие: Волгоград,2012. - 57 с.

Фармацевтическая химия./Учебно-методическое пособие, под. ред. Гусевой, Л.И./.- Воронеж, 2006 г., 78 с.

Харкевич, Д.А. «Фармакология».- М.: Геотар Медиа, 2006 г., 750 с.

Хорстхемке, В. Индуцированные шумом переходы: теория и применение в физике, химии и биологии / В. Хорстхемке, Р. Лефевр. - М.: [не указано], 2012. - 122 c.

Щеголев, А.Е. Органическая химия. Для фармацевтических и химико-биологических специальностей вузов. Учебное пособие / Щеголев Александр Евгеньевич. - М.: Лань, 2017. - 845 c.

Приказ МЗ СР РФ №706н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил хранения лекарственных средств».

Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание.- Москва.-2018.- T.I, T II, III – http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

Государственный реестр лекарственных средств. - М., 2004.- 1202 с.

Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] -: URL: http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx. - 28.02.2014 г.

Медицинская энциклопедия Видаль [Электронный ресурс] -: URL: http://www.vidal.ru/. 28.02.2014 г.

Фармацевтическая химия. Амиды сульфаниловой кислоты [Электронный ресурс] -: URL: http://farmchem.ru/organicheskie-lekarstvennyie-veschestva/amidyi-sulfanilovoy-kislotyi/amidyi-sulfanilovoy-kis.html. - 21.02.14 г.

Код для цитирования: Скопировать