XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Прионы (англ. Prion - protein «белок» + infection«инфекция») — особый класс инфекционных патогенов, не содержащих нуклеиновые кислоты. Прионы представлены белками с аномальной третичной структурой [3].

Возбудители представлены белками с аномальной структурой. PrPC (англ. Pr – prion “прион” ; P- protein “белок”; c – cell “клетка”) — нормальный мембранный белок млекопитающих. Инфекционная изоформа PrP — PrPSc (англ Sc – scrapie - “чесотка” – ТГЭ овец) — способна превращать нормальный белок PrPC в инфекционную изоформу, изменяя его конформацию; это, в свою очередь, изменяет взаимодействия PrP с другими белками [3].

Прионы вызывают нейродегенеративные заболевания путем формирования внеклеточных скоплений в центральной нервной системе и создания амилоидных бляшек, разрушающих нормальную структуру ткани. В поврежденной ткани наблюдаются многочисленные полости, из-за которых ткань становится похода на «губку» [4]. Другими наблюдаемыми изменениями на гистологическом уровне является астроглиоз — увеличение количества астроцитов вследствие разрушения близлежащих нейронов. Также отсутствует воспалительная реакция [5].

В исследованиях, проведённых MorenoJ.A. etal. (2017), изучено штаммовое разнообразие прионов, связаное со способностью прионного белка приобретать и наводить различные прионные конформации. Последовательность аминокислот в нормальном прионном белке определяет набор конформаций, которые он может приобрести. При пересечении наборов допустимых конформаций прионов у различных видов может происходить преодоление межвидового барьера. Впервые учеными было высказано предположение о различных конформациях приона при исследовании лабораторных хомяков, которые были заражены двумя штаммами губчатой энцефалопатии норок: гипер (hyper - HY) и сонный (drowsy - DY). Было выяснено, что у этих штаммов были разные инкубационные периоды и клинические проявления болезни. Также было обнаружено, что молекулярная масса протеазоустойчивого фрагмента приона HY больше, чем у соответсвующего фрагмента приона DY на 2 кДа. Это дало понять, что у этих двух прионов пространственная укладка различна [2, 7].

На сегодняшний день остается неясным механизм превращения обычного прионного белка в инфекционный, но ученые выдвинули несколько гипотез прионного перехода.

Согласно гетеродимерной модели физическое взаимодействие PrPSc с PrPc катализирует превращение PrPc в PrPSc [2].

Альтернативной гипотезой выступает полимеризацонная модель, согласно которой прионное превращение неотделимо от агрегации, так как прионную конформацию может стабильно поддерживать только олигомер или мультимер PrP [2].

В 2020 году японскими учеными под руководством MatsuuraY. было обнаружено, что прионные белки губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота инактивируются путем сухого нагревания при 600°C или более высоких температурах в течении 20 минут. Для оценки эффекта инактивации проводили циклическую амплификацию неправильного сворачивания белка (РМСА - protein misfolding cyclic amplification — англ.) и анализы фолликулярных дендритных клеток у мышей, несущих гены прионов белков крупного рогатого скота. Также было обнаружено, что обработка при температуре 400°C или ниже не является эффективной. Таким образом, данное исследование решает проблему утилизации отходов, которые могут содержать в себе проинный белок [1].

HoustonF. и AndréolettiO. (2019) приводился эксперимент с инбредными мышами, которым вводили вариантный прион болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD). В результате эксперимента было выясненно, что фенотипическое проявление vCJD не отличается от проявления губчатой энцефалопатии кошек (FSE) и крупного рогатого скота (BSE), что дает пологать, что эти заболевания были вызваны одним и тем же прионным агентом [6].

Также был приведен эксперимент с заражением крупного рогатого скота прионом классической губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (C-BSE). Животных заражали перорально для изучения патогенеза болезни у естественного хозяина. Заражение наблюдалось во всех группах животных, в том числе в группе, получившей самую низкую дозу (1мг мозга крупного рогатого скота, инфицированного BSE), что свидетельствует о высокой чувствительности КРС к C-BSE [6].

В экспериментах, в которых группы животных забивались через разные промежутки времени после орального заражения BSE, прионный белок обнаруживался в дистальном отделе подвздошной кишки в Пейеровых бляшках, затем в центральной нервной системе и определенных чувствительных ганглиях за несколько месяцев до начала проявления клинических признаков. Ученые предполагают, что нейроинвазия из желудочно-кишечного тракта происходит посредством вегетативной нервной системы. На поздних стадиях болезни имеет место центробежное распространение к тканям, таким как язык и слизистая оболочка носа [6].

В эксперимент по заражению C-BSE трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих 129 ММ (метионин — метионин), 129 ВВ (валин — валин) или 129 МВ (метионин — валин) PrP человека, привел к длительному времени инкубации в 129 ММ и отсутствию агента в 129 МВ и ВВ. Изолятам vCJD подвержены как и трансгенные линни с избыточной экспрессией, так и генно-ориентированные линии мышей 129 ММ, 129 МВ и 129 ВВ в равной стпени. Однако обнаруживается градация эффективности действия прионного агента от ММ (наибольшее действие) до ВВ (наименьшее действие) [6].

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Matsuura Y., Ishikawa Y., Murayama Y., Yokoyama T., Somerville R.A., Kitamoto T., Mohri S. Eliminating transmissibility of bovine spongiform encephalopathy by dry-heat treatment. J Gen Virol. 2020 Jan;101(1):136-142. doi: 10.1099/jgv.0.001335

2. Прионы [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://psychiatr.ru/download/1248?view=1&name=prions.pdf Дата доступа 27.11.2021

3. Прионы [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9F%D1%80%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D1%8B Дата доступа 27.11.2021

4. Патологические основы болезни Роббинса / Роббинс С. Л., Котран Р. С., Кумар В., Коллинз Т. - Филадельфия: Сондерс, 1999.

5. TransmissibleSpongiformEncephalopathiesinHumans [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.micro.53.1.283 Дата доступа 27.11.2021

6. Houston F., Andréoletti O. Animal prion diseases: the risks to human health. Brain Pathol. 2019 Mar;29(2):248-262. doi: 10.1111/bpa.12696

7. Moreno J.A., Telling G.C. Insights into Mechanisms of Transmission and Pathogenesis from Transgenic Mouse Models of Prion Diseases. Methods Mol Biol. 2017;1658:219-252. doi: 10.1007/978-1-4939-7244-9_16