XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Введение

Роль диеты в патогенезе воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), несмотря на большие достижения в понимании патофизиологии желудочно-кишечного тракта, микробиологии и иммунологии слизистых оболочек, остается неясной. Переход человека к питанию высоко рафинированной и обработанной пищей, и связанные с этим изменения в микробиоме кишечника, привели к повышению заболеваемости ВЗК, что наглядно показывает первичная заболеваемость среди детей и иммигрантов из регионов мира с низкой заболеваемостью ВЗК в развитые страны с более высокой заболеваемостью. Исследования показали наличие дефицита питательных веществ у пациентов с ВЗК, изначально связанного с их течением. Диетические вмешательства являются неотъемлемой частью клинической практики, у пациентов с ВЗК они нацелены на устранение триггеров в пище и улучшение питания, добавлением недостающих витаминов и других микро - и микроэлементов.

Механизмы, ответственные за возникновение дефицита питательных веществ в организме при ВЗК изучены недостаточно, они могут быть связаны с недостаточным потреблением, мальабсорбцией или избыточными потерями питательных веществ. Также следует принимать во внимание повышенные метаболические потребности, связанные с активным воспалительным процессом. Недостаток микроэлементов и витаминов встречается довольно часто среди пациентов с ВЗК, особенно с болезнью Крона (БК) при поражении тонкого кишечника [16].

ВИТАМИН А

Определение концентрации ретинола в сыворотке крови позволяет выявить дефицит витамина А. Таким образом у большей части обследованных пациентов с ВЗК наблюдался дефицит витамина А. Опубликован случай дефицита ретинола с развитием куриной слепоты у пациента с БК. Достаток витамина и нормальное зрение удалось восстановить путем регулярного парентерального введения витамина А. Однако, связь между статусом витамина А, оцененным таким образом, с заболеванием подвздошной кишки, его продолжительностью или уровнем С-реактивного белка (СРБ) не была доказана [5].

Ретиноевая кислота, метаболит ретинола, играет ключевую роль в поддержании иммунитета слизистых оболочек, она участвует в регуляции Т-клеточного ответа, и переключении класса иммуноглобулинов в В-клетках. В исследованиях на моделях грызунов, дефицит витамина А усугублял воспаление, а его искусственное добавление улучшало иммунную защиту. Однако все немногочисленные исследования с добавлением витамина А или ретиноевой кислоты в рацион на добровольцах с БК не показали положительных эффектов. Возможно, эти неудачи частично связаны с плейотропией действия витамина А и его метаболитов на иммунитет, причина также может заключаться в пониженной экспрессии испытуемыми, основного фермента в синтезе ретиноевой кислота из ретинола и / или повышенной активности фермента ее катаболизма. Тем не менее, исследователи считают целесообразным добавлять витамин А в рацион при подтвержденных случаях его дефицита при ВЗК, по крайней мере, для соблюдения рекомендуемых суточных норм - 3000 МЕ для мужчин и 2300 МЕ для женщин [4,7].

ВИТАМИН B1 (ТИАМИН)

Тиамин необходим для метаболизма углеводов, выработки митохондриального аденозинтрифосфата (АТФ) и снижения клеточного окислительного стресса. Снижение концентрации тиамина в клетке приводит к острой энергетической недостаточности, склонности к окислительному стрессу и митохондриальным аномалиям. Симптомы дефицита тиамина, который может быть вызван его низким содержанием в диете (употребление высокоочищенных углеводов), или общим недоеданием (анорексия), варьируются от неспецифической усталости, раздражительности, ухудшения памяти, нарушения сна, до тяжелых неврологических нарушений, таких как болезнь бери-бери, энцефалопатия Вернике, психоз Корсакова или их сочетания (Синдром Вернике-Корсакова). Были опубликованы клинические случаи, включающие тяжелую оптическую невропатию и паралич глазодвигательного нерва у пациентов с ЯК, поддававшиеся коррекции высокими дозами тиамина [10].

БИОТИН

Организм человека не способен синтезировать биотин (витамин B7, также называемый витамином H), поэтому он должен быть получен из пищевых источников или синтезирован кишечной микробиотой. Биотин действует как кофактор для 5 карбоксилаз, необходимых для обмена жирных кислот, глюкозы, аминокислот, клеточного энергетического обмена и антиоксидантной защиты. Дефицит биотина, среди других последствий, был связан с иммунной дисфункцией. Видманн с соавт. показали, что ежедневный прием добавок с 2150 мг биотина в течение 21 дня усиливал Th - 1 и ингибировал Th2 - ответы в рестимулированных мононуклеарных клетках периферической крови. Это может давать противоположные эффекты у пациентов с БК (ухудшение) и ЯК (улучшение течения), если пациенты увеличат ежедневное потребление биотина до указанных дозировок. In vitro, дефицит биотина вызывал активацию NF-kb и TNF в макрофагах мыши, усиление воспалительного ответа было продемонстрировано также в культуре человеческих дендритных клеток с созданным дефицитом биотина. Однако связь недостаточности биотина с ВЗК не была четко показана [1].

ВИТАМИН B6

Пиридоксаль-5-фосфат (П5Ф) является биологически активной формой витамина B6 и служит в качестве кофактора более 140 биохимических реакций, участвующих во множестве метаболических путей. Хотя тяжелый дефицит витамина B6 встречается редко, легкая недостаточность (<20 нмоль / л в плазме) наблюдается у 10–16% взрослых людей в популяции. У млекопитающих кишечные комменсальные бактерии являются основными источниками витамина B6. П5Ф обычно снижается при воспалении и обратно коррелирует с концентрацией СРБ. Сайбени с соавт. показали, что пациенты с активным БК и ЯК имеют значительно более низкие концентрации П5Ф в плазме крови, чем пациенты с другими заболеваниями или здоровые люди. Тем не менее, в ряде других исследований взаимосвязь между воспалением и уровнем B6 не была столь очевидна [13].

ВИТАМИН B12 И ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

Эти 2 вещества особенно известны своей ролью в эритропоэзе, именно в их дефиците заключается патогенез анемии, возникающей при ВЗК. Витамин B12 и фолиевая кислота играют важнейшую роль в синтезе нуклеиновых кислот. Эритробластам во время своей дифференцировки для деления требуется оба витамина, а их дефицит приводит к макроцитозу, апоптозу эритробластов и развитию анемии. Несколько проведенных исследований показали более высокую распространенность дефицита B12 у пациентов с БК, чем у здоровых людей. Одно из проведенных исследований показало, что распространенность дефицита B12 выше среди пациентов с БК (22,2%), чем среди больных ЯК (4,3%), что также коррелировало с тяжестью заболевания. Последние европейские рекомендации указывают на необходимость контролировать уровень B12 и фолиевой кислоты при ВЗК не реже одного раза в год или при обнаружении макроцитоза в клиническом анализе крови [3].

Железо

Железо является важным элементом для эритропоэза, оно отвечает за обратимое связывание кислорода с гемоглобином. Заболеваемость железодефицитной анемией (ЖДА) высока у пациентов с ВЗК и составляет, по разным оценкам, от 36% до 76% Причины ЖДА у пациентов с ВЗК включают недостаточное потребление железа, хроническую кровопотерю, вызванную изъязвлениями слизистой оболочки, хроническое воспаление, а также нарушение трансэпителиальной абсорбции железа в кишечнике.

Прием пероральных добавок железа является основным способом профилактики ЖДА при ВЗК. Наиболее часто используемые формы - это фумарат железа, сульфат железа и глюконат железа, которые содержат 33%, 20% и 12% элементарного железа соответственно и часто комбинируются с витамином С для улучшения абсорбции. При лечении пациентов с ВЗК рекомендуется принимать 30 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА и от 50 - 60 мг / сут для ее лечения. Однако прием пероральных добавок при ВЗК может быть неэффективным в условиях хронического воспаления в кишечнике. Высокие дозы и избыток неабсорбированного железа при ВЗК могут быть токсичны для эпителия, поскольку железо реагирует с перекисью водорода (реакция Фентона), усиливая воспаление. Эффективность приема перорального железа снижена у пациентов с высоким уровнем СРБ, и, в целом, пероральные добавки считаются эффективными лишь у пациентов с легким течением ВЗК. Внутривенное введение железа применяется в тех случаях, когда пероральные препараты становятся неэффективны или плохо переносятся больными. Поскольку свободное железо токсично, все препараты для парентерального введения железа содержат углеводы, связывающие элементарное железо. Внутривенное введение железа рекомендуется в качестве первой линии лечения пациентов с клинически активными ВЗК [6, 15].

ВИТАМИН D3 И КАЛЬЦИЙ

Витамин D - это важное вещество с широким системным действием. При ВЗК в связи с воспалением происходит потеря минеральной плотности костной ткани. Витамин D3 (холекальциферол) - это естественная форма витамина D, активная в организме человека, она попадает в организм с пищей и синтезируется в коже в результате воздействия УФИ и термического преобразования. После 2 стадий гидроксилирования в печени и почках витамин D превращается в наиболее биологически активную форму - D3. Концентрация в крови D3 30 - 100 нг / мл считается оптимальной, менее 20 нг / мл считается дефицитом. Концентрации, превышающие или равные 150 нг / мл, имеют токсическое действие. Среди всех пищевых дефицитов при ВЗК витамин D3 получили наибольшее внимание исследователей. Дефицит витамина D3 считается этиологическим фактором, лежащим в основе нарушения абсорбции кальция эпителием и нарушения метаболизма костей, а также возможной причиной дефектов иммунного ответа. Восстановление нормального содержания D3 в организме является обязательным условием лечения и связано с положительными клиническими исходами. Оба витамина D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол) доступны и используются в качестве добавок, хотя общая биологическая активность эргокальциферола составляет не более 30% от активности холекальциферола. Текущие рекомендации по потреблению витамина D составляют от 1000 до 2000 МЕ / сут для здоровых взрослых людей, максимально безопасной дозой считается 10 000 МЕ / сут. Хотя не существует строго разработанных руководств, для пациентов с ВЗК, для них рекомендуется ежегодное определение концентрации D3 в крови, особенно у пациентов, получающих стероидную терапию. Добавка 600 - 800 МЕ / день считается адекватной для взрослых пациентов с нормальным уровнем D3. Взрослым с риском дефицита рекомендуется увеличение ежедневной дозы до 1000 МЕ / сут. Пациентам, с выявленным дефицитом, рекомендуется принимать 6000 МЕ / сут или 50 000 МЕ один раз в неделю. Данные значения были получены, основываясь на нормализации сывороточных уровней D3 в качестве основного критерия оценки результатов.

Действие добавки D3 на здоровье костей при ВЗК не всегда положительно [2,12]. Хотя длительный прием высоких доз D3 был ассоциирован со значительным клиническим улучшением при активной ВЗК, показано, что высокие дозы витамина D3 при активной ВЗК не улучшают плотность костной ткани, а даже могут привести к парадоксальной потере минеральной плотности кости. Пациентам с явным риском остеопении или остеопороза или доказанной остеопенией или остеопорозом витамин D3 не назначается, пока не будет достигнута ремиссия ВЗК [8].

ВИТАМИН К

Витамин К - это группа структурно связанных жирорастворимых соединений. Витамин К1, также известный как филлохинон, богато представлен в зеленых листовых овощах из-за его участия в фотосинтезе. Кишечные бактерии превращают витамин K1 в изоформы K2, известные как менахиноны. Менахиноны отличаются по количеству углеродных звеньев и различаются по своим биологическим эффектам.

Витамин К является важным кофактором в процессе карбоксилирования глутаминовой кислоты, он также входит в состав белков, участвующих в свертывании крови, метаболизме костной ткани, предотвращении минерализации сосудов и регулировании многих других клеточных функций. Проведенное исследование показало относительно высокую распространенность дефицита витамина К у пациентов с БК и ЯК, без выявленного нарушения свертываемости крови [9].

Формирование кости остеобластами стимулируется витамином К, а резорбция костей им ингибируется за счет ингибирования синтеза простагландина E2 остеокластами.Несколько клинических исследований показали, что у пациентов с БК дефицит витамина К способствует снижению минеральной плотности костей. Однако прием 1000 мг филлохинона (K1) ежедневно в течение 12 месяцев (вместе с кальцием и витамином D3) не продемонстрировал положительных эффектов на метаболизм костей. Это можно объяснить тем, что преобразование K1 в потенциально более эффективные менахиноны (K2) воспаленным микробиомом кишечника может быть нарушено [11].

ЦИНК

Цинк является важным минералом, который играет ключевую роль во многих аспектах клеточного метаболизма, таких как поддержка каталитической активности примерно 100 ферментов, модуляция иммунной функции, синтез ДНК и белков. Цинк не накапливается в организме, поэтому его концентрация сильно колеблется в зависимости от его поступления с пищей. Было подсчитано, что 15% пациентов с ВЗК страдают от дефицита цинка. Недавнее исследование показало, что дефицит цинка у пациентов с БК и ЯК ассоциировался с плохими клиническими исходами: повторная госпитализация, необходимость хирургического лечения, возникновение осложнений. Исследователи показали, что исход улучшается при нормализации содержания цинка, и предложили тщательный мониторинг и назначение препаратов цинка пациентам с ВЗК по мере необходимости. Текущие рекомендации составляют 11 мг / день и 8 мг / день элементарного цинка для пациентов мужского и женского пола, соответственно, более высокие дозы рекомендуются при ВЗК: от 40 мг / сут в течение 10 дней до 110 мг 3 раза в день в течение 8 недель пациентам с БК в стадии ремиссии. Хроническая диарея, связанная с ВЗК, является дополнительным показанием для приема добавок цинка. Однако высокие дозы и длительный прием цинка следует назначать с осторожностью, максимальное суточное потребление, для этого минерала составляет 40 мг / сут. Цинк нарушает абсорбцию железа и меди, а препараты кальция или фолиевой кислоты, в свою очередь, могут снизить всасывание цинка [14].

Заключение

Недостаточное потребление, нарушение всасывания из-за воспаления в кишечнике или иного функционального нарушения эпителия, а также повышенные метаболические потребности - все это приводит к дефициту витаминов и минералов в организме, который относительно часто встречается у пациентов с ВЗК.

Коррекция дефицита витаминов и минералов в клинической практике может положительно сказаться как на течении ВЗК, так и сопутствующих заболеваний.

Во многих случаях дозы витаминных и минеральных препаратов, необходимые для восстановления их нормального содержания не соответствуют рекомендациям по питанию для здоровых лиц. Требуется больше научных исследований для установления рекомендованных дозировок таких препаратов при ВЗК.

Список используемой литературы

Agrawal S, Agrawal A, Said HM. Biotin deficiency enhances the inflammatory response of human dendritic cells. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311(3): C386–91.

Ananthakrishnan AN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher predicted vitamin D sta- tus is associated with reduced risk of Crohn’s disease. Gastroenterology 2012; 142(3):482–9.

Bermejo F, Algaba A, Guerra I, et al. Should we monitor vitamin B12 and folate levels in Crohn’s disease patients? Scand J Gastroenterol 2013;48(11):1272–7.

Bhattacharya N, Yuan R, Prestwood TR, et al. Normalizing microbiota-induced retinoic acid deficiency stimulates protective cd8(1) t cell-mediated immunity in colorectal cancer. Immunity 2016;45(3):641–55.

da Rocha Lima B, Pichi F, Lowder CY. Night blindness and Crohn’s disease. Int Ophthalmol 2014;34(5):1141–4.

Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European consensus on the diag- nosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2015;9(3):211–22.

Erkelens MN, Mebius RE. Retinoic acid and immune homeostasis: a balancing act. Trends Immunol 2017;38(3):168–80.

Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc Nutr Soc 2012; 71(1):50–61.

Krasinski SD, Russell RM, Furie BC, et al. The prevalence of vitamin K deficiency in chronic gastrointestinal disorders. Am J Clin Nutr 1985;41(3):639–43.

Kuroishi T. Regulation of immunological and inflammatory functions by biotin. Can J Physiol Pharmacol 2015;93(12):1091–6.

Nowak JK, Grzybowska-Chlebowczyk U, Landowski P, et al. Prevalence and cor- relates of vitamin K deficiency in children with inflammatory bowel disease. Sci Rep 2014;4:4768.

Sadeghian M, Saneei P, Siassi F, et al. Vitamin D status in relation to Crohn’s dis- ease: meta-analysis of observational studies. Nutrition 2016;32(5):505–14.

Selhub J, Byun A, Liu Z, et al. Dietary vitamin B6 intake modulates colonic inflam- mation in the IL10-/- model of inflammatory bowel disease. J Nutr Biochem 2013; 24(12):2138–43.

Siva S, Rubin DT, Gulotta G, et al. Zinc deficiency is associated with poor clinical outcomes in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(1):152–7.

Stein J, Hartmann F, Dignass AU. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(11):599–610.

Weisshof R, Chermesh I. Micronutrient deficiencies in inflammatory bowel dis- ease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2015;18(6):576–81.