XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

На сегодняшний день увеличилась частота использования таких групп препаратов, как антикоагулянты. Наблюдение за переболевшими новой коронавирусной инфекцией COVID-19 показало, что у таких пациентов повышается риск образования тромба, что может привести к тромбоэмболии. Последствиями могут быть: инсульт, инфаркт, поражение вен нижних конечностей может закончиться инвалидностью; тромбоэмболия лёгочной артерии может привести к смерти, несмотря на быстро проведённые реанимационные мероприятия.

Виды антикоагулянтов

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свёртывания в плазме крови непосредственно или с помощью эндогенных кофакторов. Они включают в себя препараты для парентерального введения (нефракционный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, бивалирудин) и новые пероральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, апиксабан, ривароксабан, эдоксабан).

Антагонисты витамина К (варфарин и кумадин) уменьшают содержание в крови полноценно функционирующих факторов свёртывания, нарушая их синтез в печени за счет блокады биологической трансформации витамина К. Они характеризуются медленным началом и прекращением эффекта.

Для предотвращения тромбозов вследствие коронавирусной инфекции применяются пероральные антикоагулянты - ривароксабан (Ксарелто), апиксабан (Эликвис), и препарат для парентерального введения – эноксапарин натрия (Клексан).

Сравнительная характеристика прямых антикоагулянтов

Апиксабан и ривароксабан являются ингибиторами фактора свертывания крови Xa(Фактор Стюарта-Прауэра), участвующего в образовании протромбиназы. В схеме свертывания крови активный фактор Xa является центральным фактором протромбиназы, превращающей протромбин в тромбин. В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы) [1].

Преимущества апиксабана – безопасность с позиции риска появления кровотечений. Именно кровотечения являются основным осложнением антикоагулянтной терапии. Применение апиксабана разрешено даже пациентам, находящимся на гемодиализе, но в данном случае используется доза ниже стандартной.

Эноксапарин представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина была разделена. Лекарственное вещество - это натриевая соль.

В очищенной in vitro системе эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (приблизительно 28 МЕ/мг) с соотношением 3,6. Эти антикоагулянтные свойства обуславливаются взаимодействием с антитромбином III (АТIII), что и проявляется в форме антитромботической активности у человека [1].

Вслед за анти-Ха/IIа активностью в исследованиях, проведенных на здоровых людях и пациентах, а также в доклинических моделях, у эноксапарина были обнаружены и иные антитромботические и противовоспалительные свойства. Они включают АТIII-зависимое ингибирование других факторов коагуляции, таких как фактор Vila, индукцию эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из эндотелия сосудов в кровоток. Все вышеперечисленные механизмы действия эноксапарина приводят к проявлению его антитромботических свойств.

При использовании эноксапарина в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в лечебных дозах АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза относительно контрольного времени при пиковой активности [2].

Преимущество эноксапарина натрия – достаточно быстрый эффект после введения препарата в отличие от пероральных коагулянтов, но после его применения значительно увеличивается шанс внутренних кровотечений.

Сравнение с ингибиторами агрегации тромбоцитов

В отличие от клопидогрела и аспирина,cпецифических активных ингибиторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянты прямого действия не оказывают непосредственного прямого влияния на сам процесс агрегации, а опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Это предотвращает образование тромбина и тромбов. Антикоагулянты изменяют значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время (время образования сгустка в условиях присутствия реагента – тканевого тромбопластина), MHO (тест, позволяющий наиболее точно оценить результаты протромбинового времени) и активированное частичное тромбопластиновое время (время, за которое образуется сгусток крови после присоединения к плазме хлорида кальция и других реагентов) [3].

В многоцентровом рандомизированном исследовании GALILEО сравнивалась эффективность и безопасность ривароксабана 10 мг и клопидогрела 75 мг, назначенных на 3 месяца после замены аортального клапана в добавление к аспирину в дозе 75-100 мг. Фибрилляция предсердий являлась критерием исключения из исследования.

Исследование было прекращено досрочно по результатам промежуточного анализа накопленных данных. На этот момент времени было включено 1644 пациента. Было показано, что двойная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом и аспирином оказалась не только безопаснее, но и эффективнее. Частота комбинированной конечной точки, включающей в себя смерть и тромбоэмболические осложнения (ишемический инсульт, системная тромбоэмболия, инфаркт миокарда, венозная тромбоэмболия, симптомный тромбоз клапана), в группе ривароксабана составила 11,4%, в группе клопидогрела – 8,8%. Частота смерти от всех причин также оказалась выше в группе ривароксабана (6,8% против 3,3%). Первичная конечная точка по безопасности – комбинация больших кровотечений, жизнеугрожающих и инвалидизирующих геморрагических осложнений (кровотечения типа BARC 5, 3b/3c, 3а).

Прием клопидогрела в комбинации с аспирином реже вызывал подобные геморрагические осложнения (2,4% против 4,2%) [4].

Данные результаты являются промежуточными, представлены пока в форме пресс-релиза фирмы – производителя; после полной обработки будут опубликованы более подробные результаты. На данном этапе рекомендовано прекратить лечение ривароксабаном всем пациентам после TAVR, переведя их на стандартную терапию клопидогрелом и аспирином.

Вывод: антитромбоцитарная терапия ингибиторами агрегации тромбоцитов не только безопаснее, но и эффективнее терапии прямыми антикоагулянтами в сроках более 3 месяцев. Но в профилактике в период болезни и выздоровления после COVID-19 лучше всего зарекомендовали себя препараты ривароксабан, апиксабан и эноксапарин натрия. При высоком риске кровотечений, включая число тромбоцитов в крови <50х10⁹/л, допустима монотерапия аспирином или клопидогрелом [5].

Список литературы:

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2012. – 1216 с.

Р.Н. Аляутдин. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 832 с.

С.М. Дроговоз. Фармакология на ладонях. Харьков, 2007. – 90 с.

Tristan P. Cooper. Rivaroxaban (Xarelto): Increase in all-cause mortality, thromboembolic and bleeding events in patients after transcatheter aortic valve replacement in a prematurely stopped clinical trial. 2018. – 3 с.

Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П. Применение статинов, антикоагулянтов, антиагрегантов и антиаритмических препаратов у пациентов с COVID-19. 2020. 14 – с.

Код для цитирования: Скопировать