XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Исключительное большинство новых лекарственных препаратов представляют собой органические соединения, в частности соединения углерода. Однако ионы многих металлов участвуют в природных биологических процессах, и существуют большие возможности для создания средств на основе ионов других металлов, которые не играют большой роли в биологических процессах. Комплексы металлов обладают механизмом действия, не характерным для органических соединений.

Интерес к использованию комплексов металлов для лечения рака был инициирован не так давно открытием Розенберга в 1969 году противоопухолевой активности амминных комплексов платины (II). Четыре комплекса платины оказались пригодными для использования (рис. 1), и именно эти комплексы платины наиболее широко используются как противораковые лекарства.

Рис. 1 слева направо: цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин

Успешное применение в клинике противораковых препаратов на основе платины показывает, что комплексы металлов могут быть сконструированы так, что они будут обладать специфической биологической активностью. Однако позже исследователи обнаружили некоторые недостатки: устойчивость клеток к воздействию платины, побочное токсическое действие цисплатина, недостаточная активность по отношению к раку других типов. Это послужило толчком к поиску новых противораковых комплексов.

Первым был исследован металлоорганический комплекс титана –титаноцендихлорид Cp₂TiCl₂ (где Ср – циклопентадиенил). Было предположено, что фрагмент цис-TiCl₂ должен взаимодействовать с ДНК подобно цисплатину и тем самым приводить к образованию бифункциональных кросс-связей, что могло индуцировать апоптоз и гибель раковой клетки. Вследствие лёгкости гидролиза титаноцендихлорида и образования гидрокси- и оксимостиковых структур, было установлено, что на его основе трудно создать препарат для лекарственного применения и испытания были прекращены. Другие соединения оказались активными in vitro, к примеру Cp₂VCI₂ и Cp₂NbCl₂, но данные соединения не дошли до клинических испытаний.

На данный момент наиболее перспективными являются комплексы рутения, так как его свойства близки к свойствам железа. Например, комплекс рутения(III) (рис. 2) [ImH]+[транс-RuCl₄(DMSO)Im] – трансимидазол (диметилсульфоксид) тетрахлорорутенат имидазолия ((NAMI-A)) – проявляет антиметастатическую активность и обладает низкой токсичностью in vivo. Титаноцендихлорид (рис. 2) аналогичен по строению с цисплатином. В связи с легким гидролизом данного соединения дальнейшие испытания были прекращены. Другой комплекс титана - будотитан (рис. 2), был первым комплексом, не содержащим платины, который дошел до клинических испытаний, но его низкая растворимость и гидролитическая неустойчивость затрудняли приготовление лекарственной формы на его основе и испытания также были остановлены.

Рис. 2 слева направо: NAMI-A, титаноцендихлорид, будотитан.

Кларк обнаружил противораковую активность амминных комплексов рутения, к примеру, в соединении [RuCl₃(NH₃)₃], однако позже выяснилось, что данные комплексы слишком малорастворимы для их использования. Два других комплекса рутения (транс-[RuCl₄(ДМСО)(Im)]ImH (NAMI-A, 8, где Im – имидазол) и транс-[RuCl₄(Ind)₂]IndH (KP1019, 9, где Ind – индазол)) находятся сейчас на стадии испытаний. Соединение KP1019 является цитотоксичным по отношению к раковым клеткам, в то время как NAMI-A хоть и нетоксичен, зато обладает антиметастатическим действием и предотвращает распространение опухоли по организму.

Активность комплексов рутения (III), которые обычно относительно устойчивы по отношению к замещению лигандов, зависит от восстановления in vivo до более лабильных комплексов рутения (II). На данный момент выяснено, что моноареновые комплексы рутения (II) зачастую обладают хорошей растворимостью в воде, что является преимуществом для использования в медицинской практике.

Таким образом, амминные комплексы платины (II) и моноареновые комплексы рутения (II) являются наиболее эффективными в лечении противоопухолевых активностей. Однако стоит отметить, что исследования не прекращаются по сей день.

Список литературы:

M. J. Clarke, F. Zhu, D. R. Frasca, Chem. Rev. 1999, 99, 2511–2533.

B. K. Keppler, in Metal Complexes in Cancer Chemotherapy, VCH, Weinheim, 1993.

Z. Guno, P. J. Sadler, Adv. Inorg. Chem. 2000, 49, 183–305.

https://ozlib.com/813556/himiya/protivorakovye_kompleksy_osnove_metallov