XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Введение

Диабетическая нейропатия — расстройства нервной системы, связанные с поражением при диабете малых кровеносных сосудов. Это одно из наиболее частых осложнений, приводящее к снижению трудоспособности и являющееся причиной развития тяжёлых инвалидизирующих поражений и гибели пациентов [1]. Диабетическая нейропатия (ДН) представляет из себя лидирующую причину снижения качества жизни больных СД, развития фатальных нарушений сердечного ритма, безболевых инфарктов миокарда. ДН приводит к нарушению функций практически всех органов и систем организма за счет поражения их нервной регуляции [2].

Механизмы возникновения

Основной этиологической причиной ДН на сегодняшний день считается гипергликемия (как хроническая, так и эпизодическая), запускающая каскад клеточных патологических процессов посредством активизации альтернативных путей окисления глюкозы, формирования оксидативного и нитрозативного стресса, вовлечения ростовых и сосудистых факторов. Даже нормализация уровня глюкозы крови не обеспечивает остановку их развития и прогрессирования, что указывает на необходимость дальнейшего изучения патогенетических взаимосвязей при ДН [3].

1. Окcидативный и нитрозативный стресс. В физиологических условиях нейроны обладают способностью нейтрализации реактивных форм кислорода и азота. Поскольку О₂^– и Н₂О₂ являются продуктами митохондриальной транспортной цепи, действия супероксиддисмутазы, каталазы и глутатиона достаточно для удаления этих метаболических продуктов. Гипергликемия увеличивает митохондриальную активность и последующую продукцию О₂^– и реактивных форм азота, способствующих накоплению данных метаболитов в нейроне с формированием прогрессирующей дисфункции клеточных органелл, мембран и ядра [3].

Кроме того, свободные кислородные радикалы индуцируют активацию протеинкиназы C (РКС) и приводят к повышению РКС-опосредованной продукции реактивных форм кислорода (РФК). В свою очередь глюкозостимулированная активация РКС приводит к повышению уровней NADPH-зависимой оксидазы, усугубляющей оксидативный стресс и дегенеративные изменения нервного волокна. Аксоны являются наиболее чувствительными структурами нейрона к метаболическим и сосудистым нарушениям в связи с особенностями кровоснабжения и большим содержанием митохондрий, которые играют критическую роль в клеточных сигнальных путях выживания. Окислительное повреждение митохондриальной ДНК, белков и мембран инициируют митоптоз и апоптоз [5].

2. Неферментативное и ферментативное гликирование. Следствием неферментативного гликирования между восстанавливающими углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот является образование конечных продуктов гликирования (AGE, advanced glycation end products), которые оказывают как внутриклеточное, так и внеклеточное действие. [3]

Главной характеристикой AGEs является их способность взаимодействовать с белками, нарушая их структуру, что приводит к функциональным нарушениям (например, в митохондриях, мембранах и компонентах сосудистой стенки) [2]. Внеклеточное образование белковых AGE способно нарушать клеточную адгезию, а также активировать рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE), стимуляция которого ассоциирована с транскрипцией NF-kB, регулирующего генную экспрессию, воспаление и апоптоз. Модуляция RAGE в нейронах индуцирует NADPH-оксидазную активность, которая также связана с оксидативным стрессом и клеточной дисфункцией [4].

3. Активизация полиолового шунта. Одним из путей метаболизма глюкозы является ее превращение в сорбитол и фруктозу, получившие название полиоловый путь. Альдозоредуктаза и сорбитолдегидрогеназа – ключевые ферменты сорбитолового пути - локализуются в цитоплазме и присутствуют в некоторых тканях, включая периферические нервы. В присутствии альдозоредуктазы нефосфорилированная глюкоза конвертируется в сорбитол, а он под влиянием сорбитолдегидрогеназы - во фруктозу. Избыток в клетке осмотически активных сорбитола и фруктозы удерживает воду, изменяет форму клеток и их функциональную активность. Клиническая значимость полиолового пути проявляется в инсулинонезависимых тканях, в частности, в нейронах. Избыточная работа АР приводит к расходованию NADPH в клетках, что подавляет восстановление глутатиона, используемого в антиоксидантной системе клеток и метаболических процессах, синтез оксида азота (NO), нейтрализацию аммиака в реакции восстановительного аминирования α-кетоглутарата, микросомальное окисление. Таким образом, сорбитол и фруктоза, накапливаясь в шванновских клетках периферических нервов, вызывают их дегенерацию, сегментарную демиелинизацию или аксонопатию [6].

4. Гексозаминовый путь. Гексозаминовый путь – альтернативный путь окисления глюкозы, в котором под воздействием глутамин-фруктозо-6-фосфат-аминотрансферазы происходит превращение фруктозо-6-фосфата в глюкозамин-6-фосфат. Последний конвертируется в уридиндифосфат-N-ацетил глюкозамин. Sp1 – один из факторов транскрипции, модулируемых уридиндифосфат-N-ацетил глюкозамином. Sp1 регулирует экспрессию множества генов, индуцированных гипергликемией, в частности, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-β1). Существует ряд исследований доказывающих, что нарушение фибринолиза в кровеносных сосудах мелких нервных волокон способствует ишемии нервов, ассоциированной с окислительным стрессом и симптоматикой ДН [5].

Современные методы лечения.

1. Гликемический конроль. Оптимизация гликемического контроля является важнейшим регулятором в предотвращении возникновения и прогрессирования диабетической нейропатии у пациентов с СД1. Исследованием, подтверждающее это, является исследование DCCT/EDIC («Контроль диабета и его осложнения» / «Эпидемиология вмешательств и осложнений диабета») [6], одним из результатов которого стал вывод о том, что интенсивная инсулиновая терапия (INT) значительно снизила частоту диабетической нейропатии, аналогично результатам для диабетической ретинопатии и нефропатии [7].

2. Изменение образа жизни. Роль диеты и физической нагрузки остается очень важной, в комплексной терапии диабетической нейропатии, что подтверждается многими исследованиями. Так, были описаны улучшения в разветвлении нейропатических и кожных нервных волокон после контролируемых упражнений у людей с диабетической периферической невропатией [8].  В другом исследовании [9] были отмечены улучшение некоторых параметров NCS и порогов восприятия вибрации, и сделан вывод о том, что долгосрочные аэробные упражнения могут предотвратить возникновение или изменить естественное течение периферической невропатии ДПН [9].

3. Витамины. Известно, что при СД имеется дефицит многих витаминов и микроэлементов, однако для лечения ДПН наиболее важную роль играет устранение дефицита витаминов группы В. Витамин В1 представлен в нескольких формах: гидрофильной и липофильной (бенфотиамин). Эффективность терапии бенфотиамином при лечении диабетической полинейропатии (ДПН) изучалась в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании BEDIP [11]. Наблюдалось уменьшение проявления нейропатии в виде облегчения болей, жжения, онемения, покалывания.

4. Лечение препаратами. При наличие болевой формы диабетической нейропатии у пациентов с СД необходимо назначать соответствующую обезболивающую терапию. Простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении боли при ДН не рекомендуются из-за их неэффективности. Основными группами препаратов для лечения болевой формы ДН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, средства местного действия [2].

Существуют методы лечения, которые специально нацелены на патогенетические механизмы ДН, которые доказали свою эффективность на животных моделях, но неэффективны в испытаниях на людях. К ним относятся ингибиторы альдозоредуктазы, другие антиоксиданты, рекомбинантные факторы роста нервов и ацетилкарнитин [9]. Дополнительные механистические методы лечения, которые проходят оценку, включают следующее:

α- липоевая кислота (ALA). ALA, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO; улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Дополнительным преимуществом в механизме действия ALA считается ее четко зафиксированный эффект утилизации глюкозы [10] [11].

С-пептид . С-пептид проинсулина представляет собой биоактивный пептид, имеющий потенциальное значение для структуры периферических нервов и других клеточных функций. Наблюдение за отсутствием С-пептида у пациентов с диабетом 1 типа привело r исследованиям о положительном влиянии С-пептида на показатели ДН [9], эффекты, вероятно, опосредованные через Na ⁺ - K ⁺  -АТФазу. Продолжается клиническое испытание фазы 3, оценивающее эффекты пегилированного С-пептида у пациентов с диабетом 1 типа и ДН от легкой до умеренной степени тяжести.

В заключение можно сделать вывод о значимости понимания механизмов возникновения диабетической нейропатии. Гипергликемия играет ведущую роль в формировании неврологических осложнений при сахарном диабете. Таким образом, она посредством влияния на метаболические, генетические, и сосудистые факторы вносит свой вклад в формирование неврологических осложнений при СД.

Список литературы

Диабетическая нейропатия // Википедия. 2020.

Котова О.В. Диабетическая нейропатия. Применение нейротропных витаминов // Поликлиника. 2015. № 1–2.

Марченкова Л.А. et al. Способ лечения пациентов с диабетической нейропатией.

Редькин Ю.А. Диабетическая нейропатия: диагностика, лечение и профилактика // Рмж. 2015. Vol. 23, № 8.

Научная Сеть >> Диабетическая невропатия [Electronic resource]. URL: http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1183719&uri=index2.html (accessed: 09.01.2021).

Худякова Н.В. et al. Диабетическая Нейропатия: Молекулярные Механизмы Развития И Возможности Патогенетической Терапии // Juvenis Sci. 2019. № 4.

Balducci S. et al. Exercise training can modify the natural history of diabetic peripheral neuropathy // J. Diabetes Complications. 2006. Vol. 20, № 4. P. 216–223.

Diabetic neuropathy | Nature Reviews Disease Primers [Electronic resource]. URL: https://www.nature.com/articles/s41572-019-0092-1 (accessed: 09.01.2021).

Ekberg K, Brismar T, Johansson BL, et al. Amelioration of sensory nerve dysfunction by C-peptide in patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2003;52:536–541. 

Kluding P.M. et al. The effect of exercise on neuropathic symptoms, nerve function, and cutaneous innervation in people with diabetic peripheral neuropathy // J. Diabetes Complications. 2012. Vol. 26, № 5. P. 424–429.

Martin C.L. et al. Neuropathy and Related Findings in the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study // Diabetes Care. American Diabetes Association, 2014. Vol. 37, № 1. P. 31–38.

Код для цитирования: Скопировать