XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Введение

Известно, что многие грамотрицательные бактерииявляются условно-патогенными микроорганизмами, вызывающими серьезные заболевания человека. Грамотрицательные бактерии считаются метаболически разнообразными организмами, благодаря чему они легко приспосабливаются к различным условиям среды. Инфекции, возбудителями которых являются данные микроорганизмы, трудно поддаются лечению из-за значительной множественной лекарственной устойчивости. Резистентность к антибиотикам приводит к снижению эффективности лекарственной терапии. Изучение устойчивости грамотрицательных бактерий к лекарственным средствам способствует пониманию механизмов возникновения резистентности к антибиотикам и позволяет разрабатывать новые лекарственные средства, которые будут обладать свойствами, нарушающими данные механизмы устойчивости или обходить их.

Механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий.

Как известно, резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть достигнута с помощью разнообразных внутренних и приобретенных механизмов. Сохранение детерминант устойчивости в геноме на протяжении сотен поколений возможно благодаря пластичности генетического аппарата и способности бактерий обмениваться генами [1].

Внутренняя резистентность грамотрицательных бактерий контролируется естественными генами, расположенными в бактериальной хромосоме, и вызывается физико-химическими свойствами клеток микроорганизма. Устойчивость к антибиотикам возникает вследствие непроницаемости клеточной оболочки лекарственными средствами благодаря входящим в состав внешней мембраны клетки липополисахаридных и пориновых компонентов. Низкая проницаемость мембраны приводит к недоступности или ограничению мишени действия антибиотика у микроорганизмов, что и вызывает резистентность к действию препаратов. [1].

Приобретенная резистентность грамотрицательных бактерий вызывается при возникновении в генах, кодирующих мишень действия антибиотиков, определенных мутаций, способствующих приобретению ранее отсутствовавшего признака устойчивости. Особенностью данного механизма резистентности является возможность переноса подвижных детерминант устойчивости через мобильные генетические элементы. В результате произошедших в геноме мутаций отдельные штаммы грамотрицательных бактерий приобретают свойства сохранять жизнеспособность при воздействии определенных антибиотиков. Важно, что часто появление у микроорганизмов приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика, так как формирование устойчивости обусловлено генетически [1].

Механизм устойчивости, основанный на модификации мишени действия

Мишенями действия у грамотрицательных бактерий к β-лактамам являются ферменты, представляющие собой пенициллин связывающие белки, которые также участвуют в синтезе клеточной стенки. Модификация мишени действия происходит при возникновении в генах, кодирующих структуру мишеней действия, спонтанных мутаций, которые в первую очередь ведут к нарушению строения ферментов. В результате у пенициллин связывающих белков уменьшается сродство к β-лактамам, что ведет к снижению клинической эффективности лекарственных препаратов. [2].

Механизм устойчивости, связанный с нарушением клеточной оболочки

Механизм нарушения проницаемости оболочки микробной клетки распространен в основном среди грамотрицательных бактерий. Низкий транспорт β-лактамов внутрь клетки через внешнюю мембрану происходит вследствие не прохождении молекул лекарственных препаратов через липополисахаридный слой. Распространенной модификацией липополисахаридного слоя, приводящей к устойчивости к антибиотику полимиксину B у грамотрицательных бактерий, является модификация липида A, входящего в структуру мембраны, с помощью положительно заряженного фрагмента 4-амино-4-дезоксиарабинозы (Ara4N. Присутствие Ara4N эффективно снижает чистый отрицательный заряд клеточной оболочки, тем самым уменьшая проникновение катионных антимикробных средств, таких как полимиксины [3].

Как известно в состав внешней мембраны грамотрицательных бактерий также входят белки-порины, представляющие собой воронкообразные транспортные структуры. Главная их задача состоит в осуществлении транспорта антибиотиков к мишеням действия клетки. К снижению чувствительности организмов к β-лактамным антибиотикам приводит в частности полная или частичная утрата поринов, возникающая в результате происходящих в геноме мутаций. Белки-порины теряют свои транспортные свойства и перенос молекул лекарственного препарата к мишеням действия не осуществляется, что и приводит к возникновению резистентности у бактерий [4].

Механизм устойчивости, основанный на системе выведения веществ из клетки

Еще одним эффективным механизмом устойчивости бактерий является активное выведение антибиотиков, в частности β-лактамов, из клетки с помощью систем эффлюкса. Существует шесть разновидностей эффлюкс систем, которые кодируются бактериальным геномом. Многие бактерии кодируют в своем геноме сразу несколько семейств систем эффлюкса, среди которых насосы the resistance nodulation cell division (RND) family имеют особое значение. Способность данного семейства насосов охватывать всю клеточную оболочку приводит к повышенному уровню устойчивости за счет возникновения общего механизма защиты между барьером проницаемости внешней мембраны клетки и транспортом веществ во внеклеточную среду. Данный механизм обеспечивает в первую очередь природную устойчивость микроорганизмов к лекарственным средствам [4].

Ферментативная инактивация антибиотиков

Ферментативная инактивация антибиотика бактериальными ферментами один из наиболее распространенных и эффективных механизмов устойчивости грамотрицательных бактерий к β-лактамным антибиотикам. Инактивация происходит в результате гидролиза ферментами микроорганизмов β-лактамазами одной из связей β-лактамного кольца препарата. Данный механизм резистентности к антибиотикам возможен только среди грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, которые способные гидролизовать пенициллины, цефалоспорины и другие антибиотики [5].

Заключение

Появление устойчивости к антибиотикам и другим лекарственным препаратам у грамотрицательных бактерий создает ряд проблем в лечении инфекционных заболеваний, вызванных этими организмами, и в дальнейшем может привести к серьезным последствиям, например, переходу инфекций в хроническое состояние. Понимание механизмов возникновения резистентности у бактерий поможет в разработке новых лекарственных препаратов, способных подавлять патологическое действие данных организмов, и повысит качество лечения заболеваний.

Списоклитературы:

1. Rhodes K. A., Schweizer H. P. Antibiotic Resistance in Burkholderia Species. Drug Resist Updates. 2016. Vol. 28, № 9. P. 82 – 90.

2. Blair J.M., Webber M.A., Baylay A.J., Ogbolu D.O., Piddock L.J. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature reviews microbiology. 2015. Vol 13, № 1. P. 42.

3. Loutet S. A., Valvano M. A. Extreme antimicrobial peptide and polymyxin B resistance in the genus Burkholderia. Front Microbiol. 2011. Vol 2.

4. Fernandez L., Hancock R. E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin Microbiol Rev. 2012. № 25. P. 661 – 681.

5. Бисекенова А. Л., Рамазанова Б. А., Адамбеков Д. А., Бекболатова К. А. Молекулярные механизмы резистентности грамотрицательных микроогранизмов – возбудителей инфекций к бета-лактамным антибиотикам. Вестник КазНМУ. 2015. №3. С. 223 – 227.