XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Актуальность рассматриваемой в работе проблемы связана с высокой смертностью, контагиозностью и непредсказуемыми последствиями пандемии COVID-19, а также наличием одной из неоспоримых концепций вирусной этиологии происхождения рака выдающегося советского иммунолога и вирусолога, создателя советской школы медицинской вирусологии, отказавшегося на неоднократные предложения работать над бактериологическим оружием, Зильбера Льва Александровича (1939). Зильбер Л.А. считал, что опухоли имеют вирусное происхождение, но вирус выполняет лишь индукторные функции в опухолевой прогрессии [1].Механизмы вирусной индукции на современном этапе не раскрыты и являются препятствием в разработке общей теории рака [2]. Реализация индукторной роли вируса SARS-COV-2 в развитии осложнений после пандемии COVID-19 требует немедленного рассмотрения с целью разработки мер профилактики для максимального сохранения здоровья населения.

Пандемия COVID-19 на современном этапе является одной из наиболее опасных и серьезных глобальных проблем [3]. Стремительное распространение вируса SARS-COV-2 из Китая в практически все страны мира, достигло количества заражений в несколько миллионов. Отсутствие реального этиотропного лечения, невозможность прогнозирования исхода заболевания, высокая смертность от COVID-19, а также малоизученные последствия с перспективой возможной малигнизации для пациентов, перенесших SARS-COV-2 инфицирование в зависимости от тяжести течения заболевания, свидетельствуют о значимости и высокой актуальности исследований, ведущихся в направлении изучения механизмов патогенеза COVID-19 [4, 5, 6]. Последствия перенесенной инфекции COVID-19 на современном этапе неизвестны, однако результаты многочисленных исследований указали на роль микроорганизмов, особенно вирусов, в качестве промоутеров малигнизации тканей, индуцирующих канцерогенез в различных системах органов человека [7, 8, 9]. При этом большинство авторов связывают малигнизацию тканей с нарушением метаболизма железа в организме, в том числе и вирус-инфицированных пациентов, что приводит в дальнейшем к гипоксии и анемии [10]. Некоторые авторы считают, что повышенный уровень железа в организме связан с повышенным риском рака [11]. Учитывая тот факт, что 16% всех случаев рака у человека вызваны вирусными инфекциями, предполагается, что железо играет важную роль в канцерогенезе, особенно в тех, которые вызваны вирусными инфекциями [12, 13]. Требует проверки вероятный механизм участия железа в развитии рака вирусной этиологии. Наше понимание взаимосвязи между вирусными инфекциями и нарушением метаболизма железа при различной патологии и в различных условиях, особенно при развитии рака, диктует необходимость более глубоких исследований по этому вопросу, поскольку это может пролить новый свет на разработку новых терапевтических стратегий [13].

Целью исследования явилосьизучение нарушения метаболизма железа при SARS-COV-2 инфицировании и канцерогенезе.

Материал и методы исследования Материалом для исследований послужили результаты наблюдений и данные клинических и биохимических исследований у пациентов, проходивших стационарное лечение в инфекционных лечебных учреждениях Приморского края. Исследования проведены с разрешения этического комитета Дальневосточного федерального университета в соответствии с Хельсинской декларацией от 2003 г. и дополнениями 2013 года. В работе проведён анализ и обсуждение результатов собственных исследований крови пациентов, умерших от COVID-19, вызванной SARS-COV-2 инфекцией, подтвержденной PCR, а также крови онкологических больных. Для получения данных о распределении эритроцитов в сосудах тканей умерших пациентов был исследован биопсийный материал, полученный в соответствии с приказом Минздравмедпрома РФ от 29.04.94 N 82 "О порядке проведения патологоанатомических вскрытий", по правилам инструкции, регламентирующей порядок вскрытий трупов в лечебных учреждениях. Группу контроля составили 14 пациентов, погибших в результате травм, несовместимых с жизнью, предположительно без соматической патологии в возрасте от 24 до 76 лет. Биопсийный материал фиксировался по прописи для подготовки к гистологическим исследованиям сразу после забора. Исключение возможных артефактов основано на данных, полученных при специальном исследовании на собаках, свидетельствующих, что при сохранении трупов при температуре от 4°-7^о С в течение 24-26 часов в морфологии различных систем органов микроскопически видимых изменений не наблюдается, кроме некоторого снижения интенсивности специфических реакций на ферментативную активность. Использованы классические гистологические методы исследования с окрашиванием гематоксилином и эозином для получения общей морфологической картины. Морфологический метод исследования заключался в изготовлении срезов из парафиновых блоков биоптатов легкого жертв SARS-COV-2 и онкологических пациентов с раком легких с последующей окраской гематоксилином и эозином в соответствии с классическим протоколом. Анализ препаратов и изготовление иллюстраций выполнены с помощью микроскопа Olympus Bx52 и цифровой камеры DP25 с фирменным программным обеспечением.

Рассмотрены результаты, полученные в возрастных группах, в которых возраст пациентов с находился в пределах от 21 до 91 года. Клинический материал был распределен по полу и возрастным группам, всего рассмотрены данные 61 пациента с SARS-COV-2 инфекцией, из которых 33 мужчины и 28 женщин. В результате лечения выписаны для амбулаторного лечения и наблюдения 29 человек (15 мужчин, 14 женщин), умерли 32 человека (17 мужчин и 14 женщин). Также проведён анализ клинического и биохимического исследования крови пациентов с различными формами онкопатологии лёгких, в количестве 21 человека, в составе которых наблюдались 3 женщины и 18 мужчин.

Результаты исследования и их обсуждение.  Нами установлено, что для рака лёгких был характерен низкий уровень эритроцитов и гемоглобина, постепенно развивалась прогрессирующая анемия. В случае формирования новообразования злокачественного характера отмечалась значительно повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень которой находился в прямой коррелятивной зависимости отстадии патологии. Значения показателей СОЭ достигало 20 мм/ч и больше. На фоне развития онкологического процесса значения гемоглобина составляли, как правило, 60-70 Ед. Количество эритроцитов значительно и статистически достоверно уменьшалось до 3,5-4*1014/л (р<0,05), при этом наблюдалось нарастание ретикулоцитоза (свыше 1,2%). По данным многочисленных наблюдений, общий анализ крови не может дать информативных показателей для диагностики рака на начальной стадии его развития. Однако по мере прогрессирования болезни появляются определенные сдвиги в лейкоцитарной формуле крови в сторону молодых форм лейкоцитов, а также свидетельствующих о лейкемическом провале при отсутствии промежуточных форм лейкоцитов из-за нарушении дифференцировки. Известно, что высокие уровни эритроцитов указывают на перифокальную воспалительную реакцию вокруг опухоли, а также на ее распад.

Следствием воздействия на организм токсических продуктов будет возрастание значений СОЭ. Количество эозинофилов возрастает на фоне сенсибилизации тканей к антигенам злокачественной опухоли. Обычно снижение гемоглобина и красных кровяных телец происходит в большинстве случаев на стадии метастазирования. Коронавирусная болезнь, COVID-19, относится к инфекционно-воспалительным заболеваниям, поражающим, главным образом, органы дыхания. Анализ научных сведений из доступной литературы и данные собственных исследований указывают на развитие тяжелого острого респираторного синдрома на фоне появления патологических форм эритроцитов с возрастанием количества гипохромных красных клеток крови (рис. 1 а, б).

а

б

Рисунок 1. Лёгкое человека. А) онкопатология, мужчина 65 лет; б) SARS-CoV-2 инфекция, мужчина 71 года. Окраска гематоксилином и эозином. Микрофото. Ув.х400.

Идентифицируются гипохромные эритроциты(указаны звёздочкой), в просвете сосудов наблюдаются эхиноциты, а также эритроциты с тельцами Жолли. Наличие превышающего нормальные показатели количестваизмененных форм и размеров эритроцитов свидетельствуют об анизоцитозе и пойкилоцитозе. Также идентифицируются макрофаги с фагоцитированным гемосидерином. Наличие гранул гемосидерина в цитоплазме макрофагов может свидетельствовать о блокировке транспортного белка для железа, необходимого в синтезе гемоглобина в красном костном мозге [14, 15]. Разрушение эритроцитов в тканях за пределами селезёнки указывает и на нарушение гемопоэза в направлении эритроидного ростка и изменений метаболизма железа в организме пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.

Также нами было отмечено, что уровни гемоглобина у инфицированных SARS-CoV-2 и пациентов с онкопатологией были ниже в старших возрастных группах, среди них был более высокий процент пациентов с диабетом, гипертонией и общими сопутствующими заболеваниями, что способствовало большей тяжести клинических проявлений у возрастных пациентов.

Учитывая высокую значимость в гемопоэзе механизмов индукции транспорта железа в красный костный мозг, клеточных сигнальных взаимодествий в этом процессе, роли ферритина и его регуляции в системе гемопоэза, необходимо отметить недостаточную изученность этих вопросов [16].

Выдвинута концепция, согласно которой, SARS-CoV-2 взаимодействует с молекулой гемоглобина через CD147, CD26 и другие рецепторы, расположенные на предшественниках эритроцитов и других клеток крови, индуцируя гепсидин-миметическое действие вирусного спайкового белка, вызывающее блокировку ферропортина. Выделены следующие патологические пути метаболизма, возникающие в результате денатурации гемоглобина и нарушения регуляции метаболизма железа: 1) снижение уровня функционирующего гемоглобина; 2) перегрузка железом тканей и гиперферритинемия; 3) высвобождение свободного циркулирующего железа и выход его в ткани с токсичным эффектом для клеток; 4) гипоксемия локальная и системная гипоксия; 5) ферроптоз с окислительным стрессом. 6) митохондриальная дегенерация и апоптоз. При этом начинают развиваться несколько клинических синдромов, таких, как отек легких вследствие сужения сосудов в системе легочной артерии на фоне изменений структур аэрогематического барьера, сидеробластоподобная анемия, эндотелиит, вазоспастический акросиндром и артериовенозная тромбоэмболия.

Заключение. Таким образом, мы считаем, что при онкопатологии и COVID-19, помимо классической точки зрения на легочное иммунное воспаление, необходимо учитывать механизмы гипоксии вследствие нарушения регуляции метаболизма железа. Необходима более патогенетически обоснованная стратегия и комплексный диагностический и терапевтический подход как в случаях с онкопатологией, так и с COVID-19, который будет использовать необходимые адъювантные консервативные методы с целью повышения содержания эритроцитов и гемоглобина, снижения избыточного отложения железа в тканях различных органов, контроль его доставки в селезенку, а также и поиск методов купирования общего гипоксического состояния. Хотя и наблюдается медленная динамика накопления знаний по этому вопросу, однако можно быть уверенными, что она приведет в конечном итоге к настоящему и значимому концептуальному прорыву. Нарушения метаболизма железа коррелируют с более быстрым ростом опухоли и неблагоприятным прогнозом у онкологических больных. В соответствии с зависимостью рака от железа, можно рассматривать железозависимые механизмы как лекарственные пути, поскольку хелаторы железа рассматривались для терапии опухолей, при этом следует учесть, что новые молекулы, многие современные противоопухолевые препараты могут влиять на метаболизм железа в клетках и крови.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Международного медицинского научно-образовательного центра (Владивосток, Россия).

Список литературы

Л. Л. Киселев, Г. И. Абелев, Ф. Л. Киселев. Лев Зильбер — создатель отечественной школы медицинских вирусологов // Вестник Российской Академии наук. -2003.- том 73, № 7, с. 647—659.

Taneri P.E., Gómez-Ochoa S.A., Llanaj E., Raguindin P.F., Rojas L.Z., Roa-Díaz Z.M., Salvador D. Jr, Groothof D., Minder B., Kopp-Heim D., Hautz W.E., Eisenga M.F., Franco O.H., Glisic M., Muka T. Anemia and iron metabolism in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Epidemiol. 2020. - Aug;35(8):763-773. doi: 10.1007/s10654-020-00678-5.

Ying Chen Zhimin Fan Ye Yang Chunyan Gu. Iron metabolism and its contribution to cancer. International J. of Oncology. - February 20, 2019.- P. 1143-1154. https://doi.org/10.3892/ijo.2019.4720

Gaglia M.M., Munger K. More than just oncogenes: mechanisms of tumorigenesis by human viruses. Curr. Opin. Virol. 2018 Oct;32:48-59. doi: 10.1016/j.coviro.2018.09.003.

Vyshenska D., Lam K.C., Shulzhenko N., Morgun A. Interplay between viruses and bacterial microbiota in cancer development. Semin. Immunol. 2017 Aug;32:14-24. doi: 10.1016/j.smim.2017.05.003

Duchemin J.B., Paradkar P.N.. Iron availability affects West Nile virus infection in its mosquito vector.Virol. J. 2017 Jun 5;14(1):103. doi: 10.1186/s12985-017-0770-0.

Weinberg E.D. Infectious diseases influenced by trace element environment. Ann N Y Acad Sci. 1972 Jun 28;199:274-84.

Li Y., Ma Q. Iron Acquisition Strategies of Vibrio anguillarum. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017 Jul. 25;7:342. doi: 10.3389/fcimb.2017.00342.

Dev S., Babitt J.L. Overview of iron metabolism in health and disease. Hemodial. Int. 2017 Jun;21 Suppl. 1(Suppl 1):S6-S20. doi: 10.1111/hdi.12542. Epub 2017 Mar 15.

Gao G., Li J., Zhang Y., Chang Y.Z. Cellular Iron Metabolism and Regulation. Adv. Exp. Med. Biol. 2019;1173:21-32. doi: 10.1007/978-981-13-9589-5_2.

Daher R., Karim Z.. Iron metabolism: State of the art. Transfus. Clin. Biol. 2017 Sep;24(3):115-119. doi: 10.1016/j.tracli.2017.06.015.

Anderson G.J., Frazer D.M. Current understanding of iron homeostasis. Am. J. Clin. Nutr. 2017.- Dec;106 (Suppl 6):1559S-1566S. doi: 10.3945/ajcn.117.155804.

Ganz T. Iron and infection. Int. J. Hematol. 2018.- Jan;107(1):7-15. doi: 10.1007/s12185-017-2366-2.

Wang Y., Yu L., Ding J., Chen Y. Iron Metabolism in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2018. - Dec 27;20(1):95. doi: 10.3390/ijms20010095.

Forciniti S., Greco L., Grizzi F., Malesci A., Laghi L.. Iron Metabolism in Cancer Progression. Int. J. Mol. Sci. 2020ю - Mar 24;21(6):2257. doi: 10.3390/ijms21062257.

Recalcati S., Gammella E., Cairo G. Dysregulation of iron metabolism in cancer stem cells. Free Radic. Biol. Med. 2019.- Mar;133:216-220. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.015.

Код для цитирования: Скопировать