РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ - Студенческий научный форум

XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Синякин И.А. 1, Баталова Т.А. 1
1Амурская государственная медицинская академия
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Введение

Гипертония является наиболее распространенным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности среди населения. Согласно статистике ВОЗ, в мире насчитывается 1,13 миллиарда человек страдающих артериальной гипертензией, из них (две трети) живет в странах с низким и средним уровнем дохода[1]. Поэтому важнейшим способ борьбы с ней является изучение патогенеза, понимание механизмов, лежащих в основе артериальной гипертензии. В течение многих лет ученые считали, что гипертензивное повреждение органов, таких как сердце, почки является результатом повышенного гидростатического давления на стенки сосудов. В интактных сосудах давление напрямую опосредует растяжение клеток, что, в конечном счете, может привести к гибели клеток и запустить воспалительную тканевую реакцию, направленную на удаление мертвых клеток, органелл. Эти процессы репарации являются одним из главных компонентов иммунной системы. И поэтому активация врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы запускается при развитии артериальной гипертензии. В данном обзоре мы даем краткую характеристику компонентов врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы при развитии гипертонической болезни. Рассказываем о последних достижениях в иммунологических исследованиях, уделяя особое внимание их значимости в развитии гипертонической болезни и гипертонического поражения различных органов. В статье будут обсуждаться новейшие данные о роли дендритных клеток, CD8+ и Т - хелперов 17 типа в развитии артериальной гипертензии.

Врожденный иммунитет считается первой линией защиты организма при вторжении патогенных микроорганизмов. Врожденная иммунная система способна быстро активироваться внешними стимулами без необходимости в формирование комплекса антиген - антитело. Важнейшими клеточными компонентами врожденного иммунитета являются гранулоциты, макрофаги, тучные клетки и различные популяции лимфоцитов. Наиболее важным гуморальным компонентом иммунитета является система комплемента.

Система комплемента является одним из старейших компонентов иммунной защиты, направленной на обнаружение и уничтожение различных патогенов[2]. Эта система состоит из поверхностных белков и белков плазмы крови, которые могут взаимодействовать друг с другом и другими молекулами иммунной системы.  Уровни С3а и С5а в сыворотке крови крысы значительно повышаются после артериальной гипертензии вызванной инфузией Ангиотензина II. Авторы одного из исследований доказали, что сердца мышей нокаутированных по гену С5а обладают устойчивостью к развитию артериальной гипертензии[3]. Кроме того, лечение антагонистом C5aR также предотвращало развитие ишемической болезни и гипертрофической кардиомиопатии сердца при индуцированной Ang II артериальной гипертензии[4]. 

Некоторые рецепторы распознавания антигенов (в основном инфекционной природы) запускаю провоспалительный механизм, который включает в себя сборку цитозольных белковых комплексов, называемых инфламмасомами. После сборки, инфламмасомы активируют каспазу-1 или каспазу-5, которые, запускают выброс провоспалительных цитокинов: IL-1 IL-1β и IL-1. В литературе подробным образом описан механизм активации инфламмасом. Для активации инфламмасомы необходимо воздействие внеклеточного АТФ на пуриноцептор P2X7. Повреждение клеток увеличивает уровень внеклеточного АТФ, который в свою очередь запускает каскад реакций, что, в конечном счете, стимулирует высвобождение ИЛ-1[5].  В исследовании [6], авторы доказали, что у мышей с дефектом пуриноцептора P2X7 развивается стойкая гипертензия в ответ на введение дезоксикортикостерона ацетата, что делает возможным предположить участие инфламмасомы в патогенезе гипертонии. 

Клетки миелоидного происхождения: моноциты, макрофаги, гранулоциты и дендритные клетки, являются основными эффекторами врожденного иммунитета.  При целенаправленной абляция лизоцимных М(+) миеломоноцитарных клеток происходит замедление инфильтрации этих клеток в сосудистую стенку и понижение АД, индуцированного ангиотензином II [7]. В исследовании [8], авторы использовали накаутных мышей по гену Ор/Ор, ответственного за активность макрофагов в организме. Мыши, у которых макрофаги функционально не сформированы, демонстрируют в эксперименте снижение АД и ремоделирование сосудистой стенки в ответ на введение ангиотензина II.

Костный мозг является источником циркулирующих моноцитов, дендритных клеток и большинства видов макрофагов. Исследования по изучению трансплантации костного мозга указывают на ключевую роль костного мозга в развитии гипертонии. Santisteban и др.  было показано, что пересадка костного мозга от крыс с тяжелой формой гипертензии крысам линии Вистар-Киото повышает АД у последних[8]. Так же, Saleh и др. показали, что пересадка костного мозга от крыс нокаутных побелок-адаптеру лимфоцитов (LNK), крысам реципиентам, способствовало развитию воспаления и гипертонии у последних[9].

Натуральные киллеры (NK) клетки - это классические эффекторные лимфоциты врожденной иммунной системы. Только за последние несколько лет была выявлена и широко изучена другая популяция лимфоцитов, принадлежащая к врожденному отделу иммунной системы. Из-за их антиген - независимой активации морфологии эти клетки были названы “врожденными лимфоидными клетками" (ILCs). NK-клетки имеют общие характеристики врожденных лимфоидных клеток и, согласно самой последней номенклатуре этих клеток, считаются “киллерами” ILCs [10]. NK-клетки распознают поврежденные клетки по элементам активирующих и ингибирующих рецепторы NK-клеток. Во время активации они оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени. При артериальной гипертензии NK-клетки мигрируют в стенку аорты и становятся локальным источником интерферона γ. Уменьшение популяции NK-клеток устраняет вызванную ангиотензином II сосудистую дисфункцию[11]. Семейство "некиллерных" ILC, которые также называют “хелперными” ILC, можно далее разделить на три группы, которые различаются по их продукции цитокинов, использованию транскрипционных факторов, локализации тканей и функциональным характеристикам[12,13]. Роль этих клеток в патогенезе артериальной гипертонии остается неопределенной.

В-клетки, CD4+ клетки и CD8+ Т-клетки являются основными эффекторами адаптивной иммунной системы. На основе профиля продукции цитокинов и экспрессии специфических транскрипционных факторов CD4+ Т-клетки классифицируются на четыре основных подмножества: TH1, TH2, TH17 и регуляторные Т-клетки (Tregs) (Рис.1). Данные о роли этих 4 подтипов клеток в развитии артериальной гипертензии указаны в таблице 1.

Рис.1[14]. (Дифференцировка CD4+ ячейки. Наивные CD4+ Т клетки под действием ИФН - γ или трансформирующего ростового фактора бета превращаются в Тн1, Тн2, Тн17 клетки или Treg, которые в дальнейшем способны выделять различные виды цитокинов.)

Таблица 1. Доказательства роли четырех подтипов в развитии артериальной гипертензии[14]

Эффекты в эксперименте

Тн1

Тн2

Тн17

Treg

Наблюдения при экспериментальной артериальной гипертензии

Повышенная продукция IFN-γ при артериальной гипертензии,[15] вызванной введением ангиотензина II.

Снижение продукции IL-4 при Анг II–индуцированной артериальной гипертензии[19].

Повышенная концентрация Тн17 клеток в почках гипертензивных мышей[25].

Количество Tregs в ткани увеличивается в зависимости от вида травмы и площади повреждения.

Эффект нокаута

Дефицит IFN-γ не оказывает влияния на АД у мышей, при введении ангиотензина II [16].

Нет данных

Дефицит IL-6 снижает АД и эндотелиальную дисфункцию в ответ на инфузию Ang II[23].

Нет данных. Нокаут Treg у мышей приводит к летальному исходу.

Эффект нейтрализации антител

Интерферон - γ  антитела не оказывают влияния на АД у гипертензивных мышей[17].

Антитела к IL-4 снижают АД у гипертензивных мышей NZB[20].

Отсутствие эффекта антител к IL-17 и IL-23 в ответ на инфузию ангиотензина II[21].

Нет данных

Эффект чрезмерной экспрессии или введения

Сверхэкспрессия IFN-γ индуцирует сосудистую дисфункцию[18].

Нет данных

Избыточная экспрессия IL-17a в коже индуцирует гипертонию[22].

Введение Tregs снижает АД и улучшает гипертензивное повреждение при различных моделях[24]

Убедительные данные свидетельствуют о том, что Т-клетки способствуют повышению АД. Однако главный вопрос пока остается не решенным: какова функция Т-клеток, чтобы вызвать эти эффекты?  Недавнее исследование Trott и др. показало, что CD8+ Т-клетки являются основным источником IFN-γ и они обладают способностью концентрироваться в почках при гипертонии. У мышей, лишенных гена CD8+ Т-клеток, развилась гипертензивная реакция на введение ангиотензина II, в то время как мыши, лишенные CD4+ - клеток, не защищены аналогичным образом. Следует отметить, что мыши, лишенные CD4+ клеток, также не имеют Tregs, и это ухудшает течение артериальной гипертензии[26].

Главной функцией дендритных клеток является активация эффекторных Т-клеток[27]. После приобретения антигенной специфичности дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы и представляют эти антигены к главному комплексу гистосовместимости (MHC) Т-клеткам. Активированные антигеном Т-клетки пролиферируют и синтезируют иммуноглобулины, специфичные для данного антигена. В почках существует целая сеть дендритных клеток. "Неоантигены" могут вырабатываться в ответ на гипертензивную механическую травму путем индукции гибели клеток и высвобождения внутриклеточных антигенов. Главным является то, что различные гипертензивные стимулы увеличивают продукцию активных форм кислорода в дендритных клетках за счет активации НАДФН-оксидазы. Это приводит к интенсивному окислению липидов и образованию кетоальдегидов и изокеталей. Изокетали связываются с белковыми лизинами в дендритных клетках, образуя белки, которые показаны на Рис.2. Пептиды из этих белков поступают в Т-клетки, что приводит к их пролиферации. Кроме того, образование изокеталей также способствует выработке цитокинов, в том числе IL-1β, IL-6 и IL-23, которые стимулируют Т-клетки для выработки цитокинов. Лечение изокетальными нейтрализующими молекулами уменьшает гипертензию и связанное с ней повреждение почек у мышей[28]. 

Рисунок 2 [14]. Роль дендритных клеток, а также CD4+ и CD8+ клеток в развитии артериальной гипертензии. Гипертония вызывает окисление липидов в дендритных клетках, которое в свою очередь приводит к образованию изокеталей. Эти белки, поврежденные изокеталями, являются демпферами и активируют дендритные клетки. Дендритные клетки продуцируют цитокины: IL-1, IL-6 и IL-23. В лимфатических узлах почек дендритные клетки активируют CD8+ и CD4+ Т-клетки, которые мигрируют непосредственно в почку. CD8+ Т-клетки высвобождают цитотоксические молекулы, такие как перфорины и гранзимы. Это приводит к апоптозу и гибели клеток перитубулярных капилляров.

Литература

1. Hypertension. Report of WHO. 2019 [cited 2020 Dec 11]. Available from:

https ://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension

2. Kolev M, Le Friec G, Kemper C: Complement—tapping into new sites and effector systems. Nat Rev Immunol 14: 811–820, 2014 

3.Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Cui W, Miwa T, Sato S, Li H, Song WC, Du J: Complement 5a receptor mediates angiotensin II-induced cardiac inflammation and remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 34: 1240-1248, 2014

4.Zhang C, Li Y, Wang C, Wu Y, Du J: Antagonist of C5aR prevents cardiac remodeling in angiotensin II-induced hypertension. Am J Hypertens 27: 857-864, 2014

5.Krishnan SM, Sobey CG, Latz E, Mansell A, Drummond GR: IL-1β and IL-18: Inflammatory markers or mediators of hypertension? Br J Pharmacol 171: 5589–5602, 2014 

6. Ji X, Naito Y, Weng H, Endo K, Ma X, Iwai N: P2X7 deficiency attenuates hypertension and renal injury in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 303: F1207–F1215,

7. Wenzel P, Knorr M, Kossmann S, Stratmann J, Hausding M, Schuhmacher S, Karbach SH, Schwenk M, Yogev N, Schulz E, Oelze M, Grabbe S, Jonuleit H, Becker C, Daiber A, Waisman A, Münzel T: Lysozyme M-positive monocytes mediate angiotensin II-induced arterial hypertension and vascular dysfunction. Circulation 124: 1370–1381, 201

8.Santisteban MM, Ahmari N, Carvajal JM, Zingler MB, Qi Y, Kim S, Joseph J, Garcia-Pereira F, Johnson RD, Shenoy V, Raizada MK, Zubcevic J: Involvement of bone marrow cells and neuroinflammation in hypertension. Circ Res 117: 178–191, 2015 

9.Saleh MA, McMaster WG, Wu J, Norlander AE, Funt SA, Thabet SR, Kirabo A, Xiao L, Chen W, Itani HA, Michell D, Huan T, Zhang Y, Takaki S, Titze J, Levy D, Harrison DG, Madhur MS: Lymphocyte adaptor protein LNK deficiency exacerbates hypertension and end-organ inflammation. J Clin Invest 125: 1189–1202, 2015

10.Eberl G, Di Santo JP, Vivier E: The brave new world of innate lymphoid cells. Nat Immunol 16: 1–5, 2015

11.Kossmann S, Schwenk M, Hausding M, Karbach SH, Schmidgen MI, Brandt M, Knorr M, Hu H, Kröller-Schön S, Schönfelder T, Grabbe S, Oelze M, Daiber A, Münzel T, Becker C, Wenzel P: Angiotensin II-induced vascular dysfunction depends on interferon-γ-driven immune cell recruitment and mutual activation of monocytes and NK-cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 1313–1319, 2013

12.McKenzie AN, Spits H, Eberl G: Innate lymphoid cells in inflammation and immunity. Immunity 41: 366–374, 2014

13.Zhou L: Striking similarity: GATA-3 regulates ILC2 and Th2 cells. Immunity 37: 589–591, 2012

14.Immune Mechanisms in Arterial Hypertension. Ulrich Wenzel, Jan Eric Turner, Christian Krebs, Christian Kurts, David G. Harrison, Heimo Ehmke

JASN Mar 2016, 27 (3) 677-686; DOI: 10.1681/ASN.2015050562

15. Shao J, Nangaku M, Miyata T, Inagi R, Yamada K, Kurokawa K, Fujita T: Imbalance of T-cell subsets in angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury. Hypertension 42: 31-38, 2003 

16.Zhang J, Patel MB, Griffiths R, Mao A, Song YS, Karlovich NS, Sparks MA, Jin H, Wu M, Lin EE, Crowley SD: Tumor necrosis factor-α produced in the kidney contributes to angiotensin II-dependent hypertension. Hypertension 64: 1275-1281, 2014 

17.van Heuven-Nolsen D, De Kimpe SJ, Muis T, van Ark I, Savelkoul H, Beems RB, van Oosterhout AJ, Nijkamp FP: Opposite role of interferon-gamma and interleukin-4 on the regulation of blood pressure in mice. Biochem Biophys Res Commun 254: 816-820, 1999

18.Kossmann S, Schwenk M, Hausding M, Karbach SH, Schmidgen MI, Brandt M, Knorr M, Hu H, Kröller-Schön S, Schönfelder T, Grabbe S, Oelze M, Daiber A, Münzel T, Becker C, Wenzel P: Angiotensin II-induced vascular dysfunction depends on interferon-γ-driven immune cell recruitment and mutual activation of monocytes and NK-cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 1313-1319, 2013

19.Shao J, Nangaku M, Miyata T, Inagi R, Yamada K, Kurokawa K, Fujita T: Imbalance of T-cell subsets in angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury. Hypertension 42: 31-38, 2003

20.van Heuven-Nolsen D, De Kimpe SJ, Muis T, van Ark I, Savelkoul H, Beems RB, van Oosterhout AJ, Nijkamp FP: Opposite role of interferon-gamma and interleukin-4 on the regulation of blood pressure in mice. Biochem Biophys Res Commun 254: 816-820, 1999 

21. Markó L, Kvakan H, Park JK, Qadri F, Spallek B, Binger KJ, Bowman EP, Kleinewietfeld M, Fokuhl V, Dechend R, Müller DN: Interferon-γ signaling inhibition ameliorates angiotensin II-induced cardiac damage. Hypertension 60: 1430-1436, 2012 

22. Karbach S, Croxford AL, Oelze M, Schüler R, Minwegen D, Wegner J, Koukes L, Yogev N, Nikolaev A, Reißig S, Ullmann A, Knorr M, Waldner M, Neurath MF, Li H, Wu Z, Brochhausen C, Scheller J, Rose-John S, Piotrowski C, Bechmann I, Radsak M, Wild P, Daiber A, von Stebut E, Wenzel P, Waisman A, Münzel T: Interleukin 17 drives vascular inflammation, endothelial dysfunction, and arterial hypertension in psoriasis-like skin disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 34: 2658-2668, 2014

23. Schrader LI, Kinzenbaw DA, Johnson AW, Faraci FM, Didion SP: IL-6 deficiency protects against angiotensin II induced endothelial dysfunction and hypertrophy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27: 2576-2581, 2007 

24.Matrougui K, Abd Elmageed Z, Kassan M, Choi S, Nair D, Gonzalez-Villalobos RA, Chentoufi AA, Kadowitz P, Belmadani S, Partyka M: Natural regulatory T cells control coronary arteriolar endothelial dysfunction in hypertensive mice. Am J Pathol 178: 434–441, 2011

25.Krebs CF, Lange S, Niemann G, Rosendahl A, Lehners A, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA, Benndorf RA, Velden J, Paust HJ, Panzer U, Ehmke H, Wenzel UO: Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin ii-induced hypertension. Hypertension 63: 565–571, 2014

26.Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, Wu J, Goldstein A, Arendshorst WJ, Madhur MS, Chen W, Li CI, Shyr Y, Harrison DG: Oligoclonal CD8+ T cells play a critical role in the development of hypertension. Hypertension 64: 1108-1115, 2014

27.Weisheit CK, Engel DR, Kurts C: Dendritic cells and macrophages: Sentinels in the kidney [published online ahead of print January 7, 2015]. Clin J Am Soc Nephrol 10.2215/​CJN.07100714

28.Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J, Bikineyeva AT, Dikalov S, Xiao L, Chen W, Saleh MA, Trott DW, Itani HA, Vinh A, Amarnath V, Amarnath K, Guzik TJ, Bernstein KE, Shen XZ, Shyr Y, Chen SC, Mernaugh RL, Laffer CL, Elijovich F, Davies SS, Moreno H, Madhur MS, Roberts J, 2nd, Harrison DG: DC isoketal-modified proteins activate T cells and promote hypertension. J Clin Invest 124: 4642-4656, 2014

Просмотров работы: 165