Исходы некротического энтероколита у новорожденных - Студенческий научный форум

XIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2021

Исходы некротического энтероколита у новорожденных

Исмаилова М.А. 1, Сулейманова Л.И. 1, Азимова Ш.А. 1, Алангова М.З. 1
1Ташкентский Педиатрический Медицинский Институт
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Некротический энтероколит (НЭК) является наиболее распространенной причиной желудочно-кишечных (ЖКТ) расстройства у недоношенных новорожденных, хотя и у доношенных детей могут встречаться единичные случаи. НЭК ассоциируется со значительными неблагоприятными исходами физического развития детей в раннем возрасте. Несмотря на значительные успехи в диагностике, профилактике и стратегии ведения, частота встречаемости заболевания не изменилась, особенно у новорожденных детей с очень низкой массой тела при рождении, а также смертность, связанная с НЭК и его осложнениями по прежнему остается высокой .Некротический энтероколит имеет непредсказуемое , часто внезапное начало с быстро прогрессирующим клиническим течением и лидирующей причиной смерти в когорте глубоко недоношенных в первые 2 -8 недель жизни.[1] Подавляющее большинство больных детей – это недоношенные с массой тела менее 1500 г, поэтому НЭК называют «болезнью выживших недоношенных» [55,56]. По данным ряда авторов частота заболеваемости у младенцев с массой тела <1500 г составляет около 7%, при летальных исходах - 30%. В связи с чем, НЭК рассматривается как заболевание, требующее, неотложной помощи и нередко хирургического лечения [2]. Патоморфологически заболевание проявляется ишемией, некрозом и воспалением стенки кишечника с инвазией газообразующих микроорганизмов. Интрамуральное расслоение газа, как правило, проявляется в рентгенологических и патологоанатомических исследованиях как пневматоз кишечника. Не установлена определенная этиология заболевания, патогенез рассматривается, как аномальный врожденный иммунный ответ иммунореактивных энтероцитов слизистой кишечника недоношенных детей на измененную кишечную микробиоту, приводящий к воспалению и некрозу тканей [3,4]. Клинические проявления и ранние осложнения могут быть тяжелыми, как при кардиореспираторных заболеваниях, коллапс, шок и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС), нарастающего характера до мультисистемной недостаточности и смерти больного новорожденного [2]. Около трети случаев НЭК требуют хирургического вмешательства по поводу перфорации кишечника и гангрены [5]. 

2. Эпидемиология

НЭК в качестве самостоятельного заболевания был первоначально описан в литературе K. Schmid [49] и K. Quasier [50] в 1953 г. как язвенно-некротический энтероколит (enterocolitis ulcerosa necrotica). В настоящее время НЭК является одним из наиболее распространенных хирургических заболеваний желудочно-кишечного тракта у новорожденных [51, 52]. Благодаря последним достижениям в области интенсивной терапии новорожденных увеличилась доля выживших недоношенных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), тем самым повысилась численность новорожденных, предрасположенных к развитию НЭК. Эта болезнь затрагивает от 1 до 5% всех новорожденных, появившихся на свет с очень низкой массой тела (ОНМТ), чаще это дети, на лечении которые находятся в отделениях интенсивной терапии [53].

Несмотря на успехи в неонатальной помощи, НЭК по-прежнему представляет существенную причину смертности младенцев, которая составляет от 15 до 30%. По разным оценкам, от 20 до 40% детей с НЭК требуют в конечном счете хирургического лечения, а послеоперационная смертность среди этих детей может составлять 50% [51,52].

Средняя частота заболеваемости некротическим энтероколитом составляет 2,4:1000 новорожденных (от 1 до 10:1000), или около 2,1% (от 1 до 7%) от общего числа детей, поступающих в неонатальные отделения интенсивной терапии. Частота встречаемости заболевания нарастает с уменьшением срока гестации ребенка при рождении. На долю доношенных новорожденных приходится 10-20% случаев заболевания НЭК.

Любой отдел желудочно-кишечного тракта новорожденного восприимчив к развитию НЭК, но наиболее часто процесс локализуется в дистальном отделе тонкой кишки и проксимальном отделе толстой кишки на стыке двух систем регионального мезентериального кровотока. В зависимости от масштаба повреждения кровотока различают сегментарную, диффузную, панинтестинальную и мультифокальную формы заболевания [54].

3. Этиология и факторы риска.

Недоношенность - единственный доказанный фактор риска НЭК: почти 90% пациентов от преждевременных родов. Оказывает ли какое-либо влияние на возникновение НЭК энтеральное питание по срокам его начала , ранние по сравнению с поздним кормлением ,окончательно не доказано [11].  Другие предполагаемые факторы риска оценка по шкале Апгар (ОША) на 5 минуте <7, статус новорожденного, низкая температура тела 36 ° C через 1 час после рождения, оперативное рождение кесаревым сечением, использование индометацина с дексаметазоном или без него, сепсис, применение инотропов, тяжелый метаболический ацидоз, открытый артериальный проток, гастрошизис, тяжелая анемия, полицитемия, переливание крови, использование антагониста H2блокаторов , воздействие эмпирических противомикробных препаратов и этническая латиноамериканская принадлежность [12]. Примерно 10% случаев НЭК наблюдается у поздно недоношенных детей. Факторами риска НЭК у доношенных детей являются кормление не грудным молоком;

фоновые заболевания, например, врожденные пороки сердца; первичные расстройства желудочно-кишечного тракта; сепсис; полицитемия; респираторная инфекция; гипотония; задержка оста плода; и перинатальная гипоксия [13]. Гипоксическое ишемическое повреждение, ряд авторов, не считают основным предрасполагающим фактором развития НЭК кроме как у доношенных детей [14].

4. Патоморфология

НЭК в первую очередь поражает подвздошную и толстую кишку, чаще всего илеоцекальная область [15]. При тяжелых формах весь желудочно-кишечный тракт может быть поражен. При макроскопическом исследовании петли кишечника растянуты с участками рубцов, кровоизлияния, тромбоз сосудов, некроз и пневматоз. При микроскопическом осмотре, признаки воспаления, отек слизистой, бактериальная инвазия, пузырьки газа в слизистой оболочке и интрамурально, а также ишемический трансмуральный некроз.

Перфорация кишечника может произойти, когда поражена вся толщина кишечника, что приводит к пневмоперитонеуму, перитониту и газу в воротной вене. Микроскопически преобладающим признаком является коагуляционный некроз, предполагающий ишемическое происхождение НЭК. Агрегированные воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги, представляющие соответствующий ответ на патогенную бактериальную инвазию и некроз тканей. Может наблюдаться регенерация эпителия, образование грануляционной ткани и фиброз, предполагая репаративный гистологический процесс [16]. Общая патогенная флора , выделенная при НЭК - это Enterobacteriaceae, Escherichia , Salmonella , Enterobacter и Клебсиелла (68%); стафилококковые виды (26%); виды clostridium (4%); вирусы

(11%); и Candida (1%). 

5. Патогенез

Патогенез НЭК сложен, многофакторен и не полностью определен.

Считается, что патологический процесс является сложным результатом незрелости кишечника, аберрации иммунологического ответа и микробный дисбактериоз кишечника [3, 4, 16,17]. НЭК почти никогда не возникает, когда кишечная иммунная система является зрелой и неповрежденной, даже когда присутствуют другие факторы риска. Экспериментальная НЭК не возникала в стерильной среде. Исследования подтверждают гипотезу о том, что НЭК у недоношенных новорожденных является результатом многофакторного процесса, обусловленного незрелостью кишечника и иммунной системы, приводящих к повышенной восприимчивости, нарушением нормального кишечного бактериального микробиота с ростом потенциально патогенных бактерий и не адекватный по силе воспалительный ответ хозяина с высвобождением цитокинов и хемокинов. 

Генетически детерминированный предрасположенность к некротическому энтероколиту также не исключается , подразумевая вклад генетических полиморфизмов в ассоциации провоспалительных цитокинов при НЭК [18]. Сочетание нарушенного кишечного эпителиального барьера; слабо развитая и аномальная иммунная защита; аномальное развитие мезентериальных сосудов и измененная микробиота просвета, сформированная искусственным кормлением, воздействие антибиотиков и кесарево сечение предположительно приводят к воспалению и даже гангрене кишечника недоношенного ребенка. 

5.1 Незрелость кишечника, дисбактериоз и барьерная дисфункция

Незрелость неонатального кишечного барьера слизистой оболочки и ее иммунной системы характеризуются уменьшением слизистой оболочки, измененным белком слизи, снижением уровня Ig A и аномалиями эпителиальной мембраны [4, 19, 20]. Слизистая оболочка кишечника недоношенных обладает высокой иммунореактивностью, и было показано, что энтероциты плода человека вызывают чрезмерный иммунологический и воспалительный ответ по сравнению со взрослыми. Дисбаланс между повреждением и восстановлением эпителиальных клеток приводит к нарушению кишечного барьера и в последующем к бактериальной инвазии, иммунной активации, неконтролируемого воспаления и некроз кишечника.

5.2 Кормление и функция желудочно-кишечного тракта новорожденных

Незрелый желудочно-кишечный тракт недоношенного ребенка имеет относительно недостаточные функции пищеварения и моторики в дополнение к иммунным ответам [21]. Нарушение опорожнения желудка и повышенный pH желудочного сока способствуют разрушению кишечного барьера и проницаемости эпителия [4, 22-24]. Агрессивное кормление с перистальтическим нарушением моторики приводит к застою содержимого в просвете кишечника и его расширению, что может еще больше повредить эпителиальный барьер. Они в сочетании с микробным дисбактериозом, приводят последующему воспалению, с апоптозом и некрозом. 

5.3 Роль цитокинов и хемокинов

НЭК связан с повышенной экспрессией воспалительных цитокинов, таких как

как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкинов (IL) -1β, IL-6, IL-8 , IL 10 воспалительный белок макрофагов-1β и С-реактивный белок в плазме и пораженных тканях [25]. Эти цитокины могут разрушать эпителиальный барьер и увеличивать поражение кишечника. Уровни цитокинов / хемокинов в сыворотке повышены при НЭК и повышенный TLR 4 и аномальный IkB / NFkB предполагают чрезмерный аномальный иммунологический ответ [26-28].  Повышенные уровни IL-8 обнаруживаются у младенцев с ЭНМТ при НЭК.  Обострение гипоксии, инфекции и экспрессия TLR4 в слизистой оболочке кишечника недоношенных ( TLR4 впоследствии активируется кишечными бактериями), вызывают воспалительный каскад, который приводит к увеличению повреждение слизистой оболочки кишечника и снижению восстановления эпителия. Активация цитоплазматических врожденных иммунных рецепторы NOD2 и TLR9 приводят к ингибированию TLR4 с восстановлением эпителиального барьера кишечника и снижения тяжести НЭК в экспериментальных моделях. Другие факторы, участвующие в патогенезе НЭК, - это активация тромбоцитов фактор, оксид азота, активные формы кислорода и трансформирующие факторы роста [25].

6. Клинические проявления и диагностика НЭК

Клиническая картина НЭК имеет как специфические, так и неспецифические симптомы. Последние обусловлены физиологической незрелостью и включают такие ранние признаки, как толерантность к пище, большой остаточный объем в желудке при его ревизии, вздутие живота. Затем появляются поздние неспецифические симптомы: нестабильная температура тела, повторные апноэ, брадикардия, летаргия, гипогликемия и шок. Кормление усугубляет имеющиеся клинические нарушения. Типично развитие симптоматики в первые 6 недель с пиком заболеваемости между 5-10-м днями жизни. Более специфические симптомы связаны с поражением ЖКТ: срыгивание после кормления (более 70%), рвота (более 70%), кровь в прямой кишке (79-86%) и диарея (4-26%). По мере прогрессирования болезни при пальпации выявляется болезненность и перерастянутые кишечные петли, иногда крепитация брюшной стенки. Отек и гиперемия передней брюшной стенки свидетельствуют уже о перитоните. У маловесных детей заболевание прогрессирует очень быстро с развитием гемоколита, напряжением мышц передней брюшной стенки (поздние признаки). Терминальная стадия характеризуется развитием септического шока с летальным исходом. Таким образом, НЭК характеризуется определенной стадийностью процесса, которая должна учитываться при выборе тактики терапии.

Стадии НЭК:

1-я стадия — продромальная (стадия растяжения передней брюшной стенки). Общее состояние еще удовлетворительное, хотя у детей, перенесших внутриутробную гипоксию и угрожаемых по реализации инфицирования, состояние после рождения может быть тяжелым за счет неврологических расстройств, нарушений дыхания и сердечно-сосудистой деятельности. Может иметь место мраморность кожных покровов, единичные приступы апноэ, срыгивания и снижение толерантности к пище. Живот вздут и чувствителен при пальпации, стул слизистый, без запаха и видимых примесей крови. Выделение данной стадии важно, т.к. позволяет своевременно корректировать тактику выхаживания новорожденных из группы риска и избежать хирургического вмешательства.

2-я стадия — клинических проявлений НЭК. Первые симптомы в зависимости от тяжести морфологических изменений появляются на 6-9-е сутки жизни детей. Эта стадия характеризуется симптомами дистонии и дискинезии ЖКТ, спазмом сфинктеров; характерно вялое сосание, частые срыгивания молоком, периодически с примесью желчи, быстро прогрессирующая потеря массы тела. В последующем появляется вздутие живота, болезненность при пальпации, чаще — справа. Стул с тенденцией к задержке, частый, малыми порциями со слизью. Дисбактериоз является непременным атрибутом НЭК.

3-я стадия — предперфорации (стадия серозного перитонита), характеризуется симптомами пареза кишечника. Продолжительность ее не более 12-24 часов; проявляется прогрессирующим ухудшением в состоянии ребенка, нарастанием токсикоза с эксикозом. Появляется рвота кишечным содержимым и желчью, резкое вздутие, напряжение и болезненность живота. Перистальтика кишечника вялая, прослушивается слабо. Стул отсутствует, газы не отходят. Анальное отверстие спастически сомкнуто. Отмечается легкая ранимость слизистой оболочки прямой кишки. Присоединяется геморрагический кишечный синдром: выделение алой крови из прямой кишки и рвота «кофейной гущей».

4-я стадия — перфоративного перитонита, характеризуется симптомами перитонеального шока, исчезновением печеночной тупости и наличием газа под куполом диафрагмы.

У детей с НЭК обычно имеет место нейтропения, тромбоцитопения и метаболический ацидоз. Уже на 1-й стадии заболевания количество нейтрофилов может быть меньше, чем 1500 клеток в мм3. Нейтропения связана с грамотрицательной септицемией и с супрессией костного мозга. Тромбоцитопения ассоциирована с грамотрицательными бактериями и продуктами воспаления (липополисахариды, ФНО) и различными другими цитокинами. Наиболее информативным показателем является динамика тромбоцитов. Тромбоцитопения связана с их деструкцией и обусловлена грамотрицательной септицемией. Устойчивая корреляция наблюдается между внезапным падением числа тромбоцитов, ухудшением состояния и гангреной кишечника. У некоторых детей с НЭК отмечается ДВС. Метаболический ацидоз — характерный признак НЭК и может рассматриваться как маркер некроза кишечной стенки.

Чтобы классифицировать степень тяжести НЭК на основании клинических данных, использовали критерий стадии: предложенный Беллом в 1978 г., который позже был модифицирован ( таблица 1 ) [29].

Таблица 1.

Стадия

Клиничесике

формы

Общие симптомы

Локальные

симптомы

Рентгенологические

симптомы

Предполагаемый

НЭК

Температурная

Нестабильность, апноэ

Нарушение эвакуации содержимого желудка, умеренный метеоризм, живот мягкий, рвота,(+) реакция Грегерсона

Нормальная или расширение кишечных петель, признаки непроходимости

Предполагаемый

НЭК

Те же

Ярко красная кровь в стуле

Те же

Доказанный НЭК- легкая степень тяжести

Те же

Те же, плюс отсутствие звуков перистальтики кишечника, с или без напряжения мышц брюшной стенки,

Те же, что 1В, плюс пневматоз кишечника

Доказанный НЭК- средняя степень тяжести

Те же, плюс умеренные метаболический ацидоз и тромбоцитопения

Те же, плюс напряжением мышц брюшной стенки, с или без воспаления подкожно-жировой клет -чатки в области жи-вота или пальпируемый конгломерат в правом ниж-нем квадранте

Те же, что в 2А, плюс газ в венах портальной системы, с/или без асцита

Крайне тяжелая, разгар течения,

Те же, что в 2В, плюс гипотензия, брадикардия, патологическое апноэ, смешанный ацидоз, ДВСК, нейтропения

Те же, плюс симптомы разлитого перитонита, выраженные напряжение и вздутие живота

Те же, что в 2В, плюс доказанный асцит

Крайне тяжелая, с перфорацией кишечника

Те же, что в 3А

Те же, что в 3А

Те же, что в 2В, плюс пневмоперитонеум

В последующем предложена классификация М. С. Walsh and R.M. Kliegman (1986), учитывающая стадийные изменения общеклинических, гастроэнтерологических и рентгенологических симптомов.

Таблица 1.1

Стадии течения НЭК

Симптомы

 

Соматические

Со стороны ЖКТ

Рентгенологические

Подозреваемый НЭК

Неустойчивая tº тела, апноэ, брадикардия, вялость.

Незначительное вздутие живота

Кишечные петли выглядят обычно или слегка расширены, возможно появление горизонтальных уровней.

 

Те же

Те же + примесь яркой красной крови в каловых массах

Те же

Явный НЭК

2А Обратимая стадия

Те же

Те же + парез кишечника с (или) без реакции на пальпацию брюшной полости

Расширение кишечных петель с множественными горизонтальными уровнями, пневматоз кишечной стенки.

 

2Б Необратимая стадия

Те же + умеренно выраженные ацидоз и тромбоцитопения

Те же

Те же + газ в портальной вене, асцит

Прогрессирующий НЭК

Те же+ смешанный ацидоз, тромбоцитопения, нейтропения, артериальная гипотензия, коагуляционные нарушения

Генерализован-ный перитонит, резкое вздутие живота, кровавый стул, парез кишечника с реакцией на пальпацию брюшной полости

Вздутие кишечника, множественные горизонтальные уровни в кишечнике, пневматоз кишечной стенки, газ в портальной вене, в выраженный асцит

 

Те же+ДВС синдром

Симптомы генерализованного перитонита, резкое вздутие живота, кровавый стул, парез кишечника с реакцией на пальпацию брюшной полости

Вздутие кишечника, множественные горизонтальные уровни в кишечнике, пневматоз кишечной стенки, газ портальной вене, выраженный асцит, пневмоперитонеум.

 Примерно в одной трети случаях НЭК подозревается, но не подтверждается (стадия I), и симптомы постепенно исчезают с лечением. В 25–40% случаев прогрессирование НЭК молниеносно с признаками перитонит и сепсис и быстрое развитие ДВС-синдрома и шока (III стадия). Около в 30% случаев может развиться перфорация кишечника, перитонит и другие осложнения требующие хирургического вмешательства. Хирургические случаи НЭК требуют более высоких затрат на больницу.

7. Лабораторные и радиологические исследования.

Во всех случаях НЭК требуется проведение следующих лабораторных анализов: общий анализ крови, бактериологический посев крови, С-реактивный белок, электролиты сыворотки, pH крови , лактат, кислотно-основные показатели, газы артериальной крови . Характерные аномалии: метаболический или смешанный ацидоз, высокий С-реактивный белок (СРБ), гипонатриемия, гипергликемия, тромбоцитопения, нейтропения или лейкоцитоз. 

Предлагаются исследования спинномозговой жидкости и анализ перитонеальной жидкости на наличие бактерий и фекальный материал должен быть сделан, если абдоминальный парацентез выполняется для с лечебной или диагностической целью. Презентация НЭК аналогична, или может ассоциироваться с сепсисом, а дифференциация подтверждается наличием пневматоза кишечника на рентгенограмме. Помимо ИП другими радиологическими признаками НЭК являются кишечная непроходимость, толщина стенки кишечника и перфорация перитонеальным воздухом. Утолщение стенки кишечника с эхо- или без нее гениальность, указывает на усиление воспаления, отека и перфузии в этой области.

Петли кишечника могут быть разделены наличием перитонеальной жидкости и давать впечатление утолщения. Тонкая стенка кишечника с центральным эхогенным очагом и гипоэхогенный ободок, называемый псевдопочечным признаком, если он присутствует, может указывать на некротический кишечник и неминуемая перфорация. Ультразвуковое обнаружение мелких пузырьков воздуха в стенке кишечника, как при пневматозе кишечника, могут быть пространственно дифференцированы от пузырьков воздуха в стуле, что иногда может быть ошибочно диагностировано как пневматоз на рентгенограммах. Ультрасонография также может обнаружить прерывистые пузырьки газа в паренхима печени и система воротной вены, не обнаруживаемые на рентгенограмме.

Ультразвук более чувствителен при обнаружении скоплений перитонеальной жидкости. Допплер ультразвук является динамичным и позволяет в реальном времени визуализировать толщину стенки кишечника состояние, перистальтика и перфузия. Это более чувствительно, чем рентгенография брюшной полости при выявлении некроза кишечника [8]. Признаки наличия свободного воздуха в брюшной полости и асцита указывают на перфорацию кишечника. Контрастные клизмы не рекомендуются при НЭК подозревается, так как это может привести к перфорации кишечника с экстравазацией контраста материал в брюшину. Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS) - это новый неинвазивный метод оценки местного насыщения кислородом тканевого гемоглобина по измерению разницы между оксигемоглобином и дезоксигемоглобином и может быть полезен при диагностике ишемии кишечника при НЭК. Строгое соотношение церебро-висцеральной оксигенации <0,75, чтобы иметь положительный прогноз значение 0,75 для ишемии кишечника, тогда как, если оно выше 0,75, ишемия кишечника исключается с отрицательной прогностической ценностью 0,96 [30].

7.1 Дифференциация медицинских и хирургических НЭК: использование биомаркеров

Пневмоперитонеум не является очень надежным клиническим признаком, который требует хирургического вмешательства при НЭК, и наблюдается менее чем у половины всех младенцев с перфорацией или некрозом кишечника [8,31]. Клиническое ухудшение, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, считается относительным показанием к хирургическому вмешательству. Были проведены исследования по выявлению зависимых предикторов некроза кишечника. Наиболее часто используемые биохимические маркеры некроза кишечника среди детских хирургов являются количество тромбоцитов (99%), концентрация С-реактивного протеина (CRP) (90%), количество лейкоцитов (83%), уровень лактата (43%), фекальный калпротектин 10% и интерлейкин (ИЛ) -6 или интерлейкин-8 10% [32]. Фекальный калпротектин является маркером воспаления кишечника и может различать местные Bell стадии II и системный Bell III НЭК с 76% чувствительностью и 92% специфичностью [33]. Уровни в кале другого белка, S100A12 были выше у младенцев с подозрением НЭК, у которых впоследствии развилась перфорация кишечника. Непрекращающийся и упорно высокий уровень СРБ, несмотря на лечение, может указывать на позднюю стадию НЭК и некроз кишечника. Было показано, что уровни ИЛ-8 значительно повышены у пациентов с НЭК с хирургической коррекцией по сравнению с НЭК, управляемой медикаментами [34]. Уровни интерлейкинов могут также отличить тотальный НЭК от очаговых и мультифокальных заболеваний, а также прогнозировать смертность [35]. Максимальная концентрация СРБ и продолжительность повышения СРБ увеличивается у младенцев, у которых развились стриктуры кишечника после НЭК, в то время как отрицательная прогностическая ценность уровней СРБ <10 мг / для развития стриктуры составляет 100% [36]. Белок, связывающий жирные кислоты кишечника (I-FABP), маркер повреждения кишечника и прогрессирования тяжелого течения НЭК, локализуется в зрелых энтероцитах ворсинок тонкого кишечника и попадает в кровоток после разрушения клеток и в последствии выводится в мочу. Было показано, что в начале клинических проявлений концентрации I-FABP значительно выше у младенцев, у которых позже развились хирургические НЭК [37]. 

8. Дифференциальный диагноз.

Сепсис и другие состояния, которые могут вызвать непереносимость кормления, ректальное кровотечение, абдоминальное растяжение, задержку питания в желудке или перфорацию кишечника необходимо дифференцировать от НЭК отсутствием характерных рентгенологических свидетельств. Самопроизвольная перфорация кишечника, которая обычно располагается в подвздошной или толстой кишке, случается в первую очередь у младенцев с массой тела при рождении <1000 г и отличается от НЭК наличием менее тяжелых системных признаков и отсутствие кишечного пневматоза.

Инфекционный энтерит может проявляться частым, иногда кровавым стулом со вздутием живота, но без пневматоза. Рентгенография брюшной полости позволяет также различить НЭК и врожденные аномалии ЖКТ (болезнь Гиршпрунга, атрезия тонкой кишки, кишечная непроходимость мекония) и приобретенные состояния, как заворот кишечника и инвагинация, присутствующие при кишечной непроходимости энтероколит. Анальные трещины могут привести к ректальному кровотечению и могут быть обнаружены при соответствующем тщательном физическом обследовании. Энтероколит, вызванный аллергией на молочный белок, может проявляться гем-положительным стулом и другими желудочно-кишечными симптомами, аналогичными НЭК у недоношенных детей, но без пневматоза. 

9.Лечение.

Принципы лечения следующие: (1) декомпрессия кишечника, (2) парентеральное введение, гидратация и питание, (3) респираторная и сердечно-сосудистая поддержка, (4) антибиотикотерапии, (5) общая поддерживающая терапия, (6) инфузионная реанимация, и (7) серийные лабораторный мониторинг и радиологическое наблюдения. Основное внимание уделяется ограничению прогресса болезни. Периодическое или постоянное назогастральная декомпрессия кишечника., полное парентеральное питание для обеспечения потребностей. Адекватная кардиореспираторная поддержка имеет первостепенное значение, как и своевременная коррекция гематологических нарушений, таких как ДВС-синдром, анемия и тромбоцитопения. Метаболические нарушения, такие как метаболический ацидоз, гипонатриемия и др. Гипер- или гипогликемия лечится соответствующим образом. Хотя инфекционный агент не был идентифицирован или отнесен к НЭК, при его лечении обычно используются антибиотики.

Данные наблюдений показывают, что 20–30% случаев НЭК имеют бактериемию и патогенный характер. Бактерии извлекаются из патологических образцов и перитонеальной жидкости. Эпидемия вспышки НЭК являются обычным явлением, и клиническая картина улучшается при приеме антибиотиков. Эффективность антибиотиков подтверждена экспериментальными моделями животных для НЭК. Обычно используемые эмпирические комбинации антибиотиков широкого спектра действия:

следующие: ампициллин гентамицин (или амикацин), ампициллин, гентамицин (или амикацин) и клиндамицин или ампициллин, цефотаксим и метронидазол. Цефтазидим – альтернатива выбор для цефотаксима. Другие комбинации антибиотиков - тазобактам и гентамицин (или амикацин); ванкомицин, пиперациллин-тазобактам и гентамицин; и меропа-

нем и ванкомицин, если стафилококк, устойчивый к метициллину, или устойчивый к ампициллину подозреваются энтерококковые инфекции. Амикацин можно использовать в центрах со значительными устойчивость к гентамицину. Метронидазол или клиндамицин добавляют для покрытия анаэробных бактерии, особенно в тех случаях, когда младенца кормят перорально до наступления НЭК.

Оценка прогрессирования заболевания важна, чтобы принимать соответствующие меры и своевременные меры, чтобы избежать дальнейшего повреждения кишечника. Серийный лабораторный монитор включает в себя общий анализ крови и дифференциальный подсчет нейтрофилов, посев крови, исследование СМЖ, если показано; С-реактивный белок, прокальцитонин, интерлейкины, количество тромбоцитов, электролиты сыворотки, pH, креатинин, азот мочевины крови и кислотно-основные исследования проводятся и контролируются каждые 12 или 24 ч или чаще если нужно. Кроме того, значения газов артериальной крови измеряются и повторяются каждые 4–6–12 ч по степени тяжести дыхательной декомпенсации. Серийные уровни лактата полезны для наблюдения за прогрессированием некротического процесса и оценки системных поражений. Ухудшение или стойкий метаболический ацидоз, стойкая гипергликемия или тромбоцитопения - плохой прогностический признак. Улучшение метаболического ацидоза является положительным прогностическим признаком, но может вводить в заблуждение, если кровообращение в наркотизированной части кишечника полностью перерезано, а образующаяся молочная кислота не может попасть в кровь. Кровь в стуле не является предиктором разрешения или исхода. Рентгенографический мониторинг проводится с помощью рентгенограммы брюшной полости, выполняемой в положении лежа на спине во время начальной фазы болезни. Одновременно рекомендуется боковой вид в положении левым боком младенца вниз, чтобы визуализировать наличие свободного воздуха над печенью. Это следует повторять каждые 6–12 ч в зависимости от тяжести и прогрессирования заболевания и при отсутствии положительной динамики состояния ребенка. 

9.1 Хирургическое лечение

Единственное определенное показание к операции - перфорация кишечника. Другие показания, которые сильно указывают на перфорацию или некроз кишечника- расширенная петля кишечника, положительный парацентез и тяжелые метаболический ацидоз, не поддающийся лечению [38]. Клинические симптомы, которые указывают на перитонит или некроз кишечника, имеют неослабевающее значение, обострение или неумолимый метаболический ацидоз, а также ДВС-синдром или тромбоцитопения. Приметы асцита и кишечной непроходимости. Перфорация может произойти без наличие свободного воздуха на рентгенограмме, так как время исследования может не совпадать с возникновение перфорации и свободный воздух может абсорбироваться. Точно так же пневматоз не всегда можно обнаружить на серийных рентгеновских снимках. В таких условиях другие признаки и клиническая оценка должна использоваться для оценки степени тяжести и необходимости хирургического вмешательства.

Поскольку клинические параметры могут быть ненадежными для оценки перехода к хирургическому вмешательству НЭК, отклонения в биохимических маркерах, таких как количество тромбоцитов, СРБ. можно использовать количество лейкоцитов, лактат в крови, прокальцитонин, сывороточные IL-6 и IL-8.

Хирургические вмешательства, выполняемые при НЭК, представляют собой диагностическую лапаротомию с резекция пораженной области кишечника или первичный лапароцентез с дренированием брюшной полости.

Лапароцентез предпочтительнее в качестве начальной процедуры у младенцев с ЭНМТ и проводится в ОИТ у постели больного с обезболиванием и местной анестезией. Лапаротомия выполняется в операционная под общей анестезией и может потребоваться повторное хирургическое вмешательство на реанастомоз.

Лапароцентез – высокоинформативный дополнительный метод диагностики закрытых повреждений и острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Общеизвестно, что является залогом благоприятного исхода. Если учесть, что многие классические симптомы при травмах и острых заболеваниях, особенно у тяжелых больных чаще стерты, то проведение лапароцентеза является одним из наиболее малотравматичных и информативных методов исследования этой категории больных. Выполнение же эксплоративной лапаротомии в подобных ситуациях, как правило, усугубляет тяжесть состояния, что может привести к летальному исходу. По данным многих авторов, достоверность результатов лапароцентеза при травмах органов брюшной полости и забрюшинного пространства составляет от 92% до 95%.[48]

10. Осложнения.

Острые осложнения НЭК - сепсис, менингит, перитонит, метаболический или комбинированный ацидоз, гипонатриемия, гипергликемия или реже гипогликемия.

 Поздние осложнения - образование стриктуры, синдром короткой кишки и кишечная недостаточность [39]. Редко энтероцеле, кишечная фистула и интраабдоминальные может наблюдаться образование конечного абсцесса. Около 24% (95% ДИ 17–31%) младенцев леченных медицинским или хирургическим путем, развиваются стриктуры кишечника, которые не связаны с тяжесть НЭК или гестационным возрастом. и тощая кишка. Видны множественные стриктуры участков. Это может появиться в течении 2 - 3 месяцев от острого эпизода и до 20 месяцев. Стриктура может привести к местному избыточному бактериальному росту, приводящих к повторным инфекциям, кровавому стулу и симптомам непроходимости кишечника. Стриктуры чаще встречаются после энтеростомия; поэтому контрастные клизмы следует проводить через 4–6 недель после возникновение НЭК и до хирургического закрытия энтеростомы с ре-анастомозом или если во время кормления развивается непереносимость к питанию. Рецидив НЭК может возникать в 8% и спаечная непроходимость кишечника в 6% случаев НЭК. Общая кишечная недостаточность бывает у 13% всех случаи НЭК, включая младенцев, подвергшихся медицинскому и хирургическому лечению.

11. Рост и нервное развитие

В большом многоцентровом исследовании Национального института детского здоровья и человеческого развития (NICHD), новорожденные с чрезвычайно низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ <1000 г), которым требовалось хирургическое вмешательство, с большой долей вероятности имели значительную задержку роста и низкие результаты физического развития в 18–22 месяцев по сравнению с младенцами без НЭК [40]. Новорожденные с ЭНМТ, которые лечились медикаментозно или хирургическим путем страдали значительной задержкой роста до 22 месяцев, в то время как те, кто проходил медикаментозное лечение, не отличались показателями роста или развития по сравнению с таковыми без НЭК [42].

Младенцы с НЭК подвержены повышенному риску церебрального паралича, когнитивного развития и тяжелого нарушения зрения. В возрасте 7 лет выжившие с НЭК по сравнению с контрольной группой демонстрируют более высокий уровень неврологических функциональных нарушений.

12. Смертность

Общая выживаемость в случаях с НЭК составляет 70–80%, более 95% в медицинских и 70–75% при хирургических НЭК [43]. Низкая МТ, гестационный возраст менее 28 недель и хирургическое вмешательство, например такие как лапаротомия и дренирование брюшины, являются предикторами летальных исходов.

Ретроспективный многоцентровый обзор данных показал, что другими факторами риска, связанными со смертью от НЭК, являются механическая вентиляция легких, лечение вазопрессорами, хирургическое вмешательство и черная раса [44]. Две трети смертей от НЭК происходят в течение 7 дней с момента постановки диагноза, при этом среднее время смерти составляет 1 день со дня начала. Младенцы, которые умирают в течение 7 дней после постановки диагноза, имеют более высокую массу тела при рождении и чаще на момент постановки диагноза они находились на вазопрессорах и на высокочастотной вентиляции.

Факторами риска фульминантного НЭК, определяемого как смерть в течение 48 часов от начала, являются наличие воздуха в воротной вене, увеличение объема кормления> 20 мл / кг в день, отношение I / T> 0,5, а общее количество лимфоцитов <4000 / мкл. [45].

13. Профилактика

Профилактика - основная стратегия этой разрушительной болезни с неопределенными этиология. Кормление грудным молоком, продление беременности во избежание недоношенности и использование пробиотиков являются общепринятыми стратегиями профилактики НЭК [9]. Доказано, что неагрессивное минимальное трофическое кормление до 20 мл / кг / день является эффективным.  Новые стратегии, такие как использование глутамина, жирных кислот n-3, антицитокинов и факторы роста предлагаются в качестве профилактических вмешательств, но в большинстве из них либо отсутствуют доказательства или сомнительная безопасность.  Эффективными являются следующие меры для снижения риска НЭК: грудное молоко (как материнское, так и донорское); стандартизированные инструкции по кормлению, включая раннее начало с трофическим кормлением; употребление пробиотиков; использование антибиотиков; оптимизация энтерального питания и роста; устранение блокаторов-H2 рецепторов протонной помпы; исключение продуктов из коровьего молока; протоколы переливания крови; а также мониторинг исходов переливания.

Избегание гиперосмолярных средств, лечение полицитемии и отсроченное пережатие пуповины - другие предлагаемые эффективные вмешательства, требуют дополнительных исследований.  Профилактические пробиотики, хотя и не применяются повсеместно из-за к неопределенности относительно их дозы и продолжительности терапии, были задокументированы , как средства , которые могут снизить частоту НЭК, особенно тяжелых случаев (ОР 0,75 95% ДИ от −0,57 до 0,92) у младенцев <1500 г .[46].  НЭК остается серьезной нерешенной медицинской проблемой, для которой нет специфической терапии. Необходимы исследования, чтобы определить использование каких биомаркеров наряду с конкретными клинико-биохимическими показателями может привести к более раннему вмешательству с помощью таких методов, как дренирование брюшины или лапаротомия, которые могут снизить тяжесть патологического процесса, тем самым улучшив отдаленные результаты нервного развития и роста. Улучшенный уход за короткими синдром кишечника с новыми хирургическими и медицинскими подходами - дополнительная тема для исследования. Методы тканевой инженерии кишечной ткани, стволовые клетки могут представлять собой уникальные, новые стратегии лечения кишечной недостаточности после тяжелых НЭК в будущем.

Список литературы.

Patel R.M., Kandefer S, Walsh M.C., Bell E.F., Carlo W.A., Laptook A.R., et al.// Causes and timing of death in extremely premature infants from 2000 through 2011. N Engl J Med 2015; 372:331-40.

Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA. 2015;314:1039

Niño DF, Sodhi CP, Hackam DJ. Necrotizing enterocolitis: New insights into pathogenesis and mechanisms. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. 2016;13:590

Sharma R, Tepas JJ 3rd, Hudak ML, et al. Neonatal gut barrier and multiple organ failure: Role of endotoxin and proinflammatory cytokines in sepsis and necrotizing enterocolitis. Journal of Pediatric Surgery. 2007;42(3):454-461

Holman RC, Stoll BJ, Curns AT, et al. Necrotising enterocolitis hospitalisations among neonates in the United States. Paediatric and Perinatal Epidemiology. 2006;20:498

Battersby B, Santhalingam T, Costeloe K, Modi N. Incidence of neonatal necrotising enterocolitis in high-income countries: A systematic review. Archives of Disease in Childhood: Fetal & Neonatal. 2018;103:F182-F189. DOI: 10.1136/ archdischild-2017-313880

Lin HC, Wu SF, Underwood M. Necrotizing enterocolitis. The New England Journal of Medicine. 2011;364:1878-1879

Robinson JR, Rellinger EJ, Hatch LD, Weitkamp J, Speck E, Danko M, et al. Surgical necrotizing enterocolitis. Seminars in Perinatology. 2017;41(1):70-79

Patel AL, Panagos PG, Silvestri JM. Reducing incidence of necrotizing enterocolitis. Clinics in Perinatology. 2017;44:683-700 References 20 Pediatric Surgery, Flowcharts and Clinical Algorithms

Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, et al. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: Biodemographic and clinical correlates. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Journal of Pediatrics. 1991;119:630

Berseth CL. Feeding strategies and necrotizing enterocolitis. Current Opinion in Pediatrics. 2005;17:170

Gephart SM, Spitzer AR, Effken JA, Dodd E, Halpern M, McGrath JM. Discrimination of GutCheck (NEC): A clinical risk index for necrotizing enterocolitis. Journal of Perinatology. 2014;34(6):468-475

Lambert DK, Christensen RD, Henry E, et al. Necrotizing enterocolitis in term neonates: Data from a multihospital health-care system. Journal of Perinatology. 2007;27:437-443

Neu J. The ‘myth’ of asphyxia and hypoxia-ischemia as primary causes of necrotizing enterocolitis. Biology of the Neonate. 2005;87:97-98

Liu Z, Li N, Neu J. Tight junctions, leaky intestines, and pediatric diseases. Acta Paediatrica. 2005;94(4):386-393

Neu J, Walker WA. Necrotizing enterocolitis. The New England Journal of Medicine. 2011;364(3):255-264

Ballance WA, Dahms BB, Shenker N, Kliegman RM. Pathology of neonatal necrotizing enterocolitis: A ten year experience. The Journal of Pediatrics. 1990;117:S6-S13

Frost BL, Modi BP, Jaksic T, Caplan MS. New medical and surgical insights into neonatal necrotizing enterocolitis: A review. JAMA Pediatrics. 2017;171(1):83-88

Treszl A, Tulassay T, Vasarhelyi B. Genetic basis for necrotizing enterocolitis—Risk factors and their relations to genetic polymorphisms. Frontiers in Bioscience. 2006;11(2006):570-580

Sharma R, Young C, Neu J. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: Contribution of microbiota. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2010:305879. DOI: 10.1155/2010/305879. [Epub 2010 Jan 31]

Lin PW, Nasr TR, Stoll BJ. Necrotizing enterocolitis: Recent scientific advances in pathophysiology and prevention. Seminars in Perinatology. 2008;32(2):70-82

Hunter CJ, Upperman JS, Ford HR, Camerini V. Understanding the susceptibility of the premature infant to necrotizing enterocolitis (NEC). Pediatric Research. 2008;63:117-123

Denning TL, Bhatia AM, Kane AF, et al. Pathogenesis of NEC: Role of the innate and adaptive immune response. Seminars in Perinatology. 2017;41:15-28

Tanner SM, Berryhill TF, Eelenburg JL, et al. Pathogenesis of NEC: Modelling the innate immune response. American Journal of Pathology. 2015;185(1):4-16

Maheshwari A, Schelonka RL, Dimmitt RA, et al. Cytokines associated with necrotizing enterocolitis in extremely-low-birth-weight infants. Pediatric Research. 2014;76(1):100-108

Sodhi CP et al. Toll-like receptor-4 inhibits enterocyte proliferation via impaired β-catenin signaling in necrotizing enterocolitis. Gastroenterology. 2010;138:185-196

Lu P, Sodhi CP, Hackam DJ. Tolllike receptor regulation of intestinal development and inflammation in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Pathophysiology. 2014;21:81-93 21 Necrotizing Enterocolitis DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.85784

Yazji I et al. Endothelial TLR4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOSNO-nitrite signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2013;110:9451-9456

Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: Treatment based on staging criteria. Pediatric Clinics of North America. 1986;33:179-201

Fortune PM, Wagstaff M, Petros AJ. Cerebro-splanchnic oxygenation ratio (CSOR) using near infrared spectroscopy may be able to predict splanchnic ischaemia in neonates. Intensive Care Medicine. 2001;27:1401-1407

Munaco AJ, Veenstra MA, Brownie E, Danielson LA, Nagappala KB, Klein MD. Timing of optimal surgical intervention for neonates with necrotizing enterocolitis. The American Surgeon. 2015;81:438-443

Zani A, Eaton S, Puri P, et al. International survey on the management of necrotizing enterocolitis. European Journal of Pediatric Surgery. 2015;25:27-33

Aydemir O, Aydemir C, Sarikabadayi YU, et al. Fecal calprotectin levels are increased in infants with necrotizing enterocolitis. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2012;25:2237-2241

Benkoe T, Reck C, Gleiss A, et al. Interleukin 8 correlates with intestinal involvement in surgically treated infants with necrotizing enterocolitis. Journal of Pediatric Surgery. 2012;47:1548-1554

Benkoe T, Reck C, Pones M, et al. Interleukin-8 predicts 60-day mortality in premature infants with necrotizing enterocolitis. Journal of Pediatric Surgery. 2014;49:385-389

Gaudin A, Farnoux C, Bonnard A, et al. Necrotizing enterocolitis (NEC) and the risk of intestinal stricture: The value of C-reactive protein. PLoS One. 2013;8:e76858

Guthmann F, Borchers T, Wolfrum C, Wustrack T, Bartholomaus S, Spener F. Plasma concentration of intestinal- and liver-FABP in neonates suffering from necrotizing enterocolitis and in healthy preterm neonates. Molecular and Cellular Biochemistry. 2002;239:227-234

[46] Tepas JJ 3rd, Sharma R, Leaphart CL, Celso BG, Pieper P, Esquivia-Lee V. Timing of surgical intervention in necrotizing enterocolitis can be determined by trajectory of metabolic derangement. Journal of Pediatric Surgery. 2010;45:310-313

[55] Schwartz MZ, Richardson CJ, Hayden CK, et al. Intestinal stenosis following successful medical management of necrotizing enterocolitis. Journal of Pediatric Surgery. 1980;15:890

[56] Hintz SR, Kendrick DE, Stoll BJ, et al. Neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants after necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2005;115:696

[57] Hong CR, Fullerton BS, Mercier CE, et al. Growth morbidity in extremely low birth weight survivors of necrotizing enterocolitis at discharge and two-year follow-up. Journal of Pediatric Surgery. 2018;53:1197-1202

[58] Schulzke SM, Deshpande GC, Patole SK. Neurodevelopmental outcomes of very low-birth-weight infants with necrotizing enterocolitis: A systematic review of observational studies. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. 2007;161:583

[59] Fitzgibbons SC, Ching Y, Yu D, et al. Mortality of necrotizing enterocolitis expressed by birth weight categories. Journal of Pediatric Surgery. 2009;44:1072-1075

[60] Clark RH, Gordon P, Walker WM, Laughon M, Smith PB, Spitzer AR. Characteristics of patients who die of necrotizing enterocolitis. Journal of Perinatology. 2011;32(3):199-204

[61] Lambert DK, Christensen RD, Baer VL, et al. Fulminant necrotizing enterocolitis in a multihospital healthcare system. Journal of Perinatology. 2012;32:194

[64] Thomas JP, Raine T, Reddy S, Belteki G. Probiotics for the prevention of necrotising enterocolitis in very lowbirth-weight infants: a meta-analysis and systematic review. Acta Paediatr 2017;106:1729-1741

[65] Li X, Li X, Shang Q , Gao Z, Hao F, Guo H, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) could reverse the severity of experimental necrotizing enterocolitis (NEC) via oxidative stress modulation. Free Radical Biology & Medicine. 2017;108:32-43

Томнюк Н.Д., Рябков И.А., Данилина Е.П. ЛАПАРОЦЕНТЕЗ КАК ОДИН ИЗ МЕТОДОВ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ В НЕОТЛОЖНОЙ ХИРУРГИИ.//- УСПЕХИ СОВРЕМЕННОГО ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ.- №4.- 2015.-C. 75-77

Баркун Г.К., Лысенко И.М., Журавлева Л.Н., Косенкова Е.Г., Бучкина Т.И. Катамнез детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении // Вестние ВГМУ. – 2013. – Т.12. - №2. – С. 63-69.

Батышева Т.Т. и соавт. Реабилитация детей с поражением центральной нервной системы // Ж. Россий. вестн. перинат. и педиатрии, 2017- 6- С. 7-16

Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Тарзян Э.О. Дисфункции пищеварения у недоношенных детей // Вопросы современной педиатрии. – 2012. - № 11(6). – С. 75-79.

Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей / под ред.: С. В. Бельмера, А. Ю. Разумовского, А. И. Хавкина. - Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2017. - 536 с.

Боронина И. Динамика выживаемости детей очень низкой и экстремально низкой массой тела прирождении в Воронежской области с2000 по 2012г.// Ж.Россий. вестн. перинатологии и педиатрии, 2015. 1 . С. С. 27-32

Брыксина Е.Ю., Брыксин В.С. Функциональная патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у недоношенных: патогенетические аспекты развития микроаспирации желудочного содержимого// Вестник РУДН, серия Медицина, 2015, № 3,с. 107-114)

Аболина, Т.Б. Лапароцентез или лапаротомия у недоношенных с экстремально низкой массой тела и с некротическим энтероколитом / Т.Б. Аболина, В.Б. Чудаков, О.В. Новоселова // Вестник РГМУ: материалы Всероссийского симпозиума детских хирургов Хирургия новорожденных: достижения и перспективы. - 2010. - №3. - С. 7.

Ильясов, М.Т. Лечение некротического энтероколита новорожденных / М.Т. Ильясов // Батыс Қазақстан медицина журналы. – 2012. - №4(36). - С. 42-43.

Назарова Н.Ш., Сулейманова Л.И., Исмаилова М.А., Тухтаева У.Д. Современные аспекты патогенеза и клинического течения некротического энтероколита у недоношенных детей//материалы «Стенческого научного форума» 2020.

Просмотров работы: 2272