XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

The article presents literature review data on the manifestations of osteoarthritis, and their characteristics.The pathogenesis and determination of osteoarthrosis, various markers and their use in clinical practice are examined.

Keywords:collagen, cartilage, osteoarthritis, calcification, procollagen, markers, synovitis.

В наше время достаточно много исследований посвящено нарушениям опорно-двигательного аппарата, в том числе остеоартроза, своевременной постановке диагноза и назначению лечения. Актуальность данной проблемы состоит в том, что это имеет очень важное клиническое значение, особенно в диагностике, поскольку, зная проявления остеоартроза на ранних стадиях, их характеристику, способность предрасполагать возникновению каких-либо заболеваний, можно выявить группу риска, составить примерный план действий по предотвращению развития патологий и ведению пациентов с уже возникшими заболеваниями.

Материалы и методы: обзор и анализ некоторых клинических исследований, связанных с различными нарушениями опорно-двигательного аппарата, изучение научной литературы отечественных ученых, и заключении вывода о возможных предикторах остеоартроза.

Результаты и обсуждения.

Для начала необходимо рассмотреть определение и патогенез остеоартроза. Остеоартроз (остеоартрит)-заболевание суставов, при котором первичные изменения в основном дегенеративного характера возникают в суставном хряще. Воспалительный компонент непостоянен, протекает в виде эпизодов и мало выражен.

Выделяют первичный(идиопатический) и вторичный остеоартроз, которые приводят к изменениям других тканей сустава: субхондриальной кости-с её уплотнением(остеосклероз) и разрастаниями(остеофиты), синовиальной оболочки-с развитием реактивной гиперемии, очагового воспаления(синовит) и последующим фиброзом.

Рассмотрим клинические исследования, связанные с изучением и применением некоторых маркеров у пациентов с радиографическими признаками остеоартрита.

Изучение особенностей синтетической активности коллагена II типа, составляющего до 95% всего объема коллагеновых белков суставного гиалинового хряща проводилось на основании определения интенсивности накопления проколлагена с карбоксильными – С (PIICP или CPII) и аминосодержащими N-терминальными группами (PIIANP или PIINP) как в синовиальной жидкости, так в плазме и сыворотке крови. Коллаген II типа (Col II) преобладает в межклеточном веществе гиалинового хряща. Col II синтезируется в форме проколлагена с аминсодержащей (N)-терминальной группой (PIINP, PIIANP) и карбоксильной (С)-терминальной группой (PIICP или CPII), которые в дальнейшем отщепляются при образовании фибриллярной формы коллагена. Следовательно, является целесообразным использование иммуноферментного анализа с целью определения синтетической активности коллагена II типа, как признака патологического метаболизма хряща. Так, изменения в содержании PIINP в синовиальной жидкости соответствовали радиографическим признакам остеоартрита коленного сустава. Использование иммуногистохимического метода для выявления пептидов, образованных из Col II N-пропептида, демонстрирует повышение уровня пропептида в моче и плазме крови пациентов, страдающих остеоартритом. Однако вышеупомянутые маркеры не нашли применения с диагностической целью. Известно, что у пациентов с ОА, как правило, отмечается возрастание концентрации в моче С – терминальных телопептидов (CTX-II), что соответствует выраженности синовита и сопровождает снижение минерализации костной ткани. В то же время, согласно результатам проведенных гистологических исследований, (CTX-II) может быть выявлен не только в суставной хрящевой ткани, но и в кальцифицированных участках субхондральной кости, что не позволяет однозначно трактовать его происхождение

В настоящее время более широкое применение нашли маркеры, выявляющие разрушение Col II. Среди них С-терминальная группа телопептида Col II (CTX-II), которая определяется иммуноферментным анализом в моче пациентов, страдающих остеоартритом, и является наиболее специфичным и многообещающим биомаркером для мониторинга остеоартрита. Данный маркер нашел применение при диагностике остеоартрита и ревматоидного артрита, так как является высокочувствительным детектором структурных изменений хряща, увеличение содержания которого сочетается с синовитом и снижением минерализации костной ткани, что характерно для воспалительных артритов[8,9]. Однако в ряде случаев у пациентов, страдающих остеоартритом и ревматоидным артритом, выявлялось нормальное содержание CTX-II, более того в ряде случаев CTX-II обнаруживался в кальцифицированном участке кости, под суставным хрящем, что подразумевает образование CTX-II не только в хрящевом матриксе и ставит под вопрос сам источник его образования. В практике изменения в составе CTX-II могут быть использованы для диагностики остеоартрита в сочетании с другими биомаркерами, в частности сочетание маркеров синтеза (PIIANP) и распада (CTX-II) коллагена II типа. Так, в работах Garnero et al. было показано, что у пациентов, страдающих остеоартритом колена и имеющих наиболее высокий уровень CTX-II (деградация коллагена) и низкий уровень PIIANP (синтез коллагена), выявлялась наиболее быстрая прогрессия процессов дегенерации сустава. Следовательно, можно предположить, что использование комбинации двух данных биомаркеров позволит выявить пациентов с высоким риском быстрой прогрессии заболевания. CTX-II был также использован в исследованиях пациентов, получавших кальцитонин, при этом было также определено количество металлопротеиназ (ММР-3, ММР-13), ферментов разрушающих коллаген. Было выявлено значительное снижение металлопротеиназ при лечении пациентов кальцитонином.

Рассмотрим некоторые статьи из научных журналов, где дается информация об исследованиях, проведенных по данной проблеме.

В 2012 году в журнале «Вестник новых медицинских технологий» была опубликована статья «Проблемы диагностики и лечения больных остеоартрозом», автором которой является И.А.Страдубцева. В ней рассказывается о том, что ведется интенсивный поиск возможных биологических маркеров (БМ) деградации и репарации тканей сустава (главным образом, хрящевой и костной). Некоторые БМ в сыворотке крови определяют уже сегодня: гликозаминогликаны (ГАГ), олигомерный матриксный протеин хряща (COMP – белок) и др. ГАГ – один из самых важных компонентов матрикса хряща (входят в состав протеогликанов– макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями ГАГ). ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота, хондроитин) и сульфатированные (хондроитин сульфат и кератан сульфат). Совместно с коллагеновыми волокнами ГАГ обеспечивают устойчивость хряща к внешним воздействиям. БМ можно использовать в качестве критериев эффективности в клинических исследованиях как медикаментозных, так и немедикаментозных методов лечения, а также для мониторирования патогенетического лечения. Однако существует две взаимосвязанные проблемы: отсутствие способов лечения с доказанными свойствами «модифицировать структуру» или «модифицировать болезнь» во многом связано с отсутствием надежных БМ и наоборот, отсутствие специфических маркеров метаболизма тканей суставов во многом обусловлено недостатком контролированных исследований способов лечения с названными свойствами [8,9].

В 2015 году авторами Забелло Т.В., Мироманов А.М., Мироманова Н.А. была опубликована статья «Генетические аспекты развития остеоартроза». В данной статье рассматривалась роль в развитии ОА общей конституции (старение, пол, ожирение, наследственность, репродуктивные особенности) и неблагоприятны механических (травмы, профессиональные и бытовые вредности, осанка) факторов. Так же говорилось о том, что распространенность ОА обусловлена и генетическими факторами, что подтверждается высоким индексом наследования заболевания (0,39–0,65 среди близнецов) независимо от предрасполагающих факторов внешней среды или демографических особенностей. Дальнейшее результаты генотипической обусловленности к ОА показали, что основными генами являются гены II, VI, IX подтипов коллагена и хрящевого тромбоспондина, матриксных металлопротеаз. Ряд экспериментов, проведенных на модельных животных, подтвердил значимость данных генов в патогенезе ОА. Тяжелые нарушения наблюдались у мышей с мутацией в гене Col2a1, которые приводили не только к ахондроплазии и раннему развитию ОА суставов, но и к нарушению остеогенеза и даже к летальным исходам [4]. Мутации в гене COMP вызывают различной степени ахондроплазию, спондилоэпифизарную дисплазию и развитие генерализованного ОА [4]. Допускается, что у мышей дефект гена Col6a1 приводит к нарушению пространственной структуры данного белка и раннему развитию ОА [4]. Мутации в гене Col9a1 сопровождались развитием ОА конечностей без выраженной ахондроплазии и спондилоэпифизарной дисплазии у мышей.

Так же стоит обратить внимание на статью опубликованную в 2013 году под авторством В. А. Филиппенко, Ф. С. Леонтьева, Д. В. Морозенко, И. В. Корж – «Лабораторные диагностические маркеры при оценке состояния больных остеоартрозом, требующих эндопротезирования крупных суставов». Авторы провели исследования, в результате которых было выявлено, что изменения гемостаза на терминальных стадиях остеоартроза проявляются нарушением системы фибринолиза, что создает риск развития тромбоэмболии. Так же было выявлено,что иммунологические нарушения у больных на терминальных стадиях остеоартроза проявляются изменением клеточного и гуморального иммунитета [5]. При этом роль иммунологических нарушений в возникновении послеоперационных осложнений в настоящее время не вызывает сомнений. Изменение иммунного статуса до и после первичного эндопротезирования тазобедренного сустава изучали многие ученые, однако исследования эти малочисленны и противоречивы [5]. Показатели С-реактивного белка, прокальцитонина, интерлейкина (IL) 6 и иммуноглобулинов G используют для оценки степени воспаления при парапротезной инфекции после эндопротезирования крупных суставов [5].

В статье М.В. Стогова и Е.Н. Овчинникова «Лабораторные тесты в доклинической диагностике остеоартроза» рассматриваются исследования, позволившие сформировать т.н. BIPED-классификацию маркеров обмена кости, хряща и синовия для диагностики и мониторинга развития остеоартроза [6]. По классификации BIPED все биохимические маркеры были разбиты на группы в зависимости от потенциального использования каждого маркера в клинической практике для: B (burden of disease) – оценки заболеваемости; I (investigative) – исследовательских целей; P (prognostic) – прогноза; E (efficacy of intervention) – оценки эффективности лечения; D (diagnostic) – диагностики ОА (табл. 1, по [7]).

Таблица 1

Классификация маркеров деградации и синтеза внеклеточного матрикса хряща и кости, используемых в диагностике ОА в зависимости от потенциального их использования

Маркер	Исследуемый материал	Признак	Классификация BIPED
Маркеры деградации межклеточного матрикса кости:
Пиридинолин (PYR, pyridinoline)	Моча	Увеличение	B
N-концевой телопептид коллагена I типа (NTX-I)	Моча, сыворотка крови	Увеличение	D
С-концевой телопептид коллагена I типа (CTX-I)	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P
Маркеры синтеза межклеточного матрикса кости:
Остеокальцин (N-MID)	Сыворотка крови	-	P
Маркеры деградации межклеточного матрикса хряща:
С-концевой телопептид коллагена II типа (CTX-II)	Моча, синовиальная жидкость	Увеличение	B,P,E,D
α1-цепь коллагена II типа (HELIX-II)	Моча	Увеличение	P
Нонапептид коллагена II типа (Coll 2-1)	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P
NO2–форма нонапептида коллагена II типа (Coll 2-1 NO2)	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P
C2C, COL2-¾C (длинный) эпитоп	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P,E
C1,2C, анализ, который обнаруживает COL2-¾C (короткий) эпитоп	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P,E
Олигомерный матриксный белок хряща (COMP)	Сыворотка крови, синовиальная жидкость	Увеличение	B,P,D
Пентозидин (маркер гликозилирования) (Pentosidine)	Моча, сыворотка крови	Увеличение	P
Матриксные металлопротеазы (MMPs)	Сыворотка крови	-	B,P,E
Тканевой ингибитор MMPs (TIMPs)	Сыворотка крови	-	B,P
Маркеры синтеза межклеточного матрикса хряща:
N-пропептид IIA коллагена типа II (PIIANP)	Сыворотка крови	Снижение	P
Общий PIIANP (Total PIINP)	Сыворотка крови	Снижение	D
С-пропептид коллагена типа II (PIICP)	Сыворотка крови, синовиальная жидкость	-	P,D
Аггрекан, эпитоп 849 (Aggrecan Epitope 846, cartilage content)	Синовиальная жидкость	Увеличение	E
Маркеры распада биополимеров синовия:
Glc–Gal-пиридинолин (Glc–Gal–PYD)	Моча	Увеличение	E
Биополимеры синовия:
Хрящевой гликопротеин-39 (YKL-40)	Сыворотка крови, синовиальная жидкость	Увеличение	B,E
Гиалуроновая кислота	Сыворотка крови	Увеличение	B,P

Примечание. “-“ – признак «может как увеличиваться, так и снижаться». Применение теста: B – для оценки заболеваемости; P – прогноз; E – эффективность лечения; D – диагностика.

Заключение.

Подводя итоги, можно сказать, что выявление пациентов на ранней стадии ОА до появления клинической и рентгенологической симптоматики, является возможным при применении комплексного инструментально-лабораторного обследования, включающего в себя как лабораторные, так и инструментальные методы объективизации состояния суставных структур.

Список литературы:

Гладкова Е.В.Биохимические предикторы нарушений метаболизма хрящевой ткани в диагностике ранних проявлений остеоартроза. Клиническая лабораторная диагностика. 2020; 65 (3): 155-162.

Справочник практического врача\Ю.Е.Вельтищев, Ф.И.Комаров, С.М.Навашин. Под ред. А.И.Воробьева. – 4-е изд., Т. I.

Стародубцева И. А. Проблемы диагностики и лечения больных остеоартрозом: обзор литературы. Вестник новых медицинских технологий. 2012; 19 (2): 391-2.

Забелло Т.В., Мироманов А.М., Мироманова Н.А. Генетические аспекты развития остеоартроза. Фундаментальные исследования. 2015

Филиппенко В.А., Леонтьева Ф.С., Морозенко Д.В., Корж В.И.. Лабораторные диагностические маркеры при оценке состояния больных остеоартрозом, требующих эндопротезирования крупных суставов (обзор литературы). Ортопедия, травматология и протезирование. 2013

Стогов М.В., Овчинников Е.Н. Лабораторные тесты в доклинической диагностике остеоартроза. (Аналитический обзор). Гений ортопедии. 2016

Rousseau J.C., Delmas P.D. Biological markers in osteoarthritis // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007. Vol. 3, No 6. P. 346-356

Мужской остеопороз - медицинская или социальная проблема? Полякова Ю.В., Сивордова Л.Е., Гурьянова Е.А., Заводовский Б.В., Шамитова Е.Н. Современные проблемы науки и образования. 2019. № 1. С. 53.

Biochemical markers of skin ageing. Shamitova E.N., Pikushkin V.V., Myasnikova I .A.European Journal of Natural History. 2018. № 3. С. 13-16.

Код для цитирования: Скопировать