ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ЖЕЛУДКА - Студенческий научный форум

XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА И ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ЖЕЛУДКА

Гуляева И.Л. 1, Бронских А.К. 2
1ПГМУ им. ак. Е.А.Вагнера
2ПГМУ им. ак. Е.А.Вагнера
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Для формирования современных представлений о гастрите важную роль сыграло открытие Helicobacter pylori, а также изучение его в патологии человека. Установления этиологического значения H. pylori сделало хронический гастрит болезнью с известной причиной, этапами патогенетического развития, и определило возможности этиотропной терапии [1].

Хронический гастрит относят к группе тяжелых заболеваний, которые характеризуются морфологическими изменениями воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка [1].

Наиболее распространена Сиднейская классификация хронического гастрита (1990), которая была изменена в 1994 году в Хьюстоне.

Данная классификация выделяет три разновидности заболевания:

- неатрофический (этиологический фактор - Helicobacter pylori);

- атрофический (подразделяется на аутоимунный и мультифокальный атрофический, последний связан с H. pylori);

- отличительные формы хронического заболевания (лучевой, неинфекционный гранулематозный, химический, лимфоцитарный, эозинофильный).

Сиднейская система акцентирует внимание на топографию повреждения и морфологические изменения слизистой оболочки желудка (уровень активности воспалительного процесса, его особенности, выраженность атрофии и метаплазии, присутствие и показатель колонизации микроорганизма) [2].

В основе определенной формы гастрита лежат аутоиммунные механизмы, что подтверждается наличием антител против париетальных клеток и против внутреннего фактора, а также сочетанием гастрита с различными аутоиммунными заболеваниями (витилиго, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет I типа). Н+, К+, -АТФаза париетальных клеток служит главным аутоантигеном при аутоиммунном гастрите [3].

В нашем государстве по эпидемиологическим показателям заражены хеликобактериозом 80% людей [1].

H. pylori представляет собой маленькую извитую грамотрицательную бактерию, живущую исключительно в желудке. H. pylori можно назвать настоящим патогеном, потому что он вызывает воспалительные процессы слизистой оболочки. Патогенность его обеспечивается различными факторами. Повышенную подвижность микроорганизма рационально рассматривать как один из самых значимых показателей вирулентности. За счет спиралеобразной формы и присутствию 4-6 концевых флагелл бактерии имеют возможность проникать через слизь, находящуюся в желудке и размещаться на слизистой оболочке органа. Иным значимым фактором вирулентности можно назвать повышенную адгезивность Н. pylori к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка. А все потому, что Н. pylori могут продуцировать огромное количество ферментов (липаза, муциназа, фосфолипаза А2, каталаза и гемолизины, но в большей степени - уреаза) и токсических веществ (вакуолизирующий токсин VacA), которые содействуют мгновенной деструкции эпителия, сопровождающаяся разрушением субэпителиальных тканей и экстрацеллюлярного матрикса [2]. Организованные во многих странах эксперименты доказали, что в течение длительного периода вступая во взаимосвязь со слизистой желудка, Helicobacter pylori сопутствует ее атрофии. После чего, изменения слизистой оболочки могут привести к образованию рака. В 1994 году Н. pylori признали канцерогеном 1 класса [6]. Устойчивое состояние Helicobacter pylori к агрессивной среде желудка, способность влиять на кислотность среды показывают, что хеликобактерии приспособлены к затяжному (долгие годы) существованию в желудке. Следовательно, можно говорить о симбиотической жизни Н. pylori в организме человека. Существенные изменения в окружающей природной среде, пагубные социальные показатели (регулярные стрессовые ситуации, вредные привычки, нерациональное питание, вредные условия труда и т.д.) вызвали изменения внутренних структур макроорганизма и мутациям Helicobacter pylori с формированием новых штаммов с более агрессивными способностями, которые можно отнести к патогенным относительно здоровых людей [2].

Способность Helicobacter pylori колонизировать слизистую оболочку и вызывать острый, а затем хронический гастрит, получила блестящее подтверждение в опытах по самозаражению независимо проведенных B. Marshall (1985) и A.Moriss (1987). Колонизацию слизистой оболочки и выживание Н. pylori в особой среде желудка обеспечивает целый ряд факторов. Уреаза, фермент, гидролизующий мочевину с образованием аммония и углекислого газа, имеет значение для нейтрализации кислоты в окружении микроорганизма. Жгутики позволяют бактерии «целенаправленно» двигаться в слое слизи над эпителием (большинство микроорганизмов находятся именно там). Другие ферменты бактерии способны вызывать деградацию муцина. Около 10% Н. pylori непосредственно контактируют с эпителием [1]. Адгезия Н. pylori с эпителиоцитами -сложный процесс, в котором участвует целый ряд поверхностных белков. Например, BabA (blood group antigen binding adgesion). В геноме бактерии Н. pylori выделяют «островок патогенности» cag PAI, маркером которого служит ген cagА- «ген А, ассоциированный с цитотоксином». Этот ген обнаруживается у 50-70% штаммов Н. pylori. Некоторые белки, из тех которые определяет cag PAI, служат для построения секреторной системы IVтипа бактерии, благодаря которой Н. pylori при прикреплении к эпителиоциту желудка вводит внутрь клетки хозяина cagА, пептидогликан и другие собственные молекулы. Белки Н. pylori в эпителиоците «запускают» несколько сигнальных путей, результатом чего служит изменение цитоскелета клетки хозяина, нарушение межклеточных контактов, изменение пролиферации и апоптоза, а также провоспалительный эффект. Эпителиоциты желудка отвечают на присутствие Н. pylori высвобождением IL-8 и RANTES, что приводит к активной воспалительной реакции в слизистой оболочке. Около 50% штаммов Н. pylori секретируют высоко иммунногенный белок - вакуолизирующий цитотоксин А (VacA), который соответственно вызывает вакуолизацию клеток in vitro, а in vivo его связывают с воспалением и апоптозом. Роль генетических факторов вирулентности Н. pylori, а также генетических особенностей хозяина (например, полиморфизм генов цитокинов) нельзя абсолютизировать, они не позволяют однозначно оценить прогноз хронического гастрита и болезней, ассоциированных с Helicobacter pylori [3].

Заражение Helicobacter pylori приводит к образованию воспалительного инфильтрата на стенках желудка, а присутствие бактерии связано с морфологическими особенностями гастрита [4].

Диагноз «гастрит» определяют как морфологический. Он может быть подтвержден после того, как специалист - патологоанатом произведет оценку гастробиоптатов. В соответствии с Сиднейской системой, требуются пять биоптатов 2 из антрального отдела на расстоянии 2-3 см от привратника по большой и малой кривизне, 2 из тела желудка на расстоянии 8см от кардии по большой кривизне и на 4 см проксимальнее угла по малой кривизне, 1-из угла желудка) [4]. Изменения, которые можно увидеть при рутинной эзофагогастродуоденоскопии, являются субъективными и исключительно косвенным образом могут говорить о присутствии заболевания. Атрофия — это необратимая потеря желез желудка с заменой их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием. Заключение о наличии атрофического гастрита делает морфолог на основании уменьшения числа желез в слизистой оболочке желудка и наличия кишечной метаплазии [1].

В международной практике референсными методами определения инфекции Helicobacter pylori служат дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С и определение антигена Helicobacter pylori в каловых массах в лаборатории [5]. Дыхательный тест считают наиболее удачным для определения жизнедеятельности H. Pylori, так как он неинвазивный и позволяет найти активно функционирующие бактерии. Принцип данного метода: меченная мочевина дается пациенту в составе завтрака. Уреаза Н. pylori разлагает мочевину до СО2, сохраняющего меченный углерод. Углекислый газ с кровотоком доставляется в легкие и выводится с выдыхаемым воздухом. Пациент выдыхает в специальную пробирку-контейнер, а пробу воздуха направляют на анализ. Однако метод требует специального оборудования, что в настоящее время ограничивает его широкое применение. Поэто­му для определения жизнедеятельности Н. pylori чаще использу­ется уреазный тест. Его принцип заключается в том, что в диагностические среды, обязательно включающие мочевину и индикатор, помещают гастробиоптат, если в среде начинает накапливаться аммоний (уреаза разлагает мочевину до СО2 и ионов аммония), продукт гидролиза мочевины уреазой, рН среды меняется, и индикатор меняет цвет [6].

Могут назначаться серологические методы выявления антител к Н. pylori в качестве первостепенного выявления инфекции в силу малой доступности других способов диагностики [1].

Разработаны схемы эрадикационного лечения Н. pylori (стандартное лечение, усиленное стандартное лечение, квадротерапия c использованием висмута, тройное лечение с левофлоксацином, последовательное лечение), которые представлены в соответствующих рекомендациях [7].

По данным зарубежных авторов, антибиотики могут лечить инфекцию H. pylori. Избавление организма от этих бактерий часто излечивает гастрит. В первом случае для лечения инфекции H. pylori обычно используется комбинация из трех препаратов. Это лечение обычно включает ингибитор протонного насоса (ИПП), лекарство, которое уменьшает количество кислоты, вырабатываемой желудком, а также два антибиотика. Это называется тройной терапией, и курс лечения длится от 10 до 14 дней [8].

В большинстве случаев тройная терапия успешно вылечит инфекцию. Если требуется дополнительное лечение, то врачи часто рекомендуют четырехкратную терапию. Это включает ИПП и три антибиотика, а также от 10 до 14 дней [8].

Хронический гастрит может привести к изменению слизистой оболочки желудка, известной как кишечная метаплазия (IM- Intestinal Metaplasia). Это процесс, когда клетки в желудке изменяются и становятся более похожими на клетки в кишечнике. IM связана с повышенным риском рака. Несмотря на то, что лечение инфекции H. pylori устраняет хронический гастрит, остается неясным, окажется ли это лечение эффективным при реверсии кишечной метаплазии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что удаление H. pylori может, по крайней мере, замедлить IM [9].

Диагностика успешности эрадикационной терапии Н. pylori должна проводиться не раньше, чем спустя 24 дня после завершения курса антихеликобактерного лечения, или завершения терапии антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний. Серологические методики выявления антител к Н. pylori в данной ситуации неприменимы [1].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России рак желудка расположился на четвертой позиции. Идеологической основой служит концепция каскада патологических изменений, которая ведет к карциноме кишечного типа. Начало этой «цепочке» дает воспаление стенок желудка, запускаемое Н. pylori, то есть хронический гастрит, а в дальнейшем атрофический гастрит и кишечная метаплазия предоставляют условия для дисплазии эпителия, почти до облигатного предракового изменения [3].

Рак желедка — это многостадийное, мультифакторное заболевание, а инфекция H. pylori играет ключевую роль в патогенезе хронического гастрита и служит важным патогенетическим звеном в 71-95% всех случаев рака. H. pylori индуцирует хронический активный гастрит у всех инфицированных больных. У пациентов с преобладанием гастрита тела желудка особенно велик риск возникновения рака. Проспективные данные свидетельствуют о значительном повышении риска развития рака у инфицированных H. pylori пациентов с атрофией слизистой оболочки и кишечной метаплазией (5-6-кратное увеличение), пангастритом (15-кратное увеличение) и гастритом, поражающим преимущественно тело желудка (34-кратное увеличение риска) [9]. Кишечная метаплазия и атрофия слизистой оболочки желудка служат индикаторами повышенного риска злокачественного перерождения и маркерами предракового состояния. Кишечная метаплазия как результат инфекции H.pylori и появления атрофического гастрита ассоциируется с высоким риском развития рака желудка. Метапластические изменения нередко предшествуют аденокарциноме кишечного типа или сопровождают ее, тогда как диффузная аденокарцинома может развиваться в неметапластической слизистой оболочке желудка. Тем не менее известны случаи возникновения кишечной аденокарциномы и в неметаплазированной слизистой оболочке [2].

Менее 1% карцином желудка представляют собой наследственный диффузный рак желудка. Это аутосомно-доминантное заболевание, не имеющее отношения ни к инфекции H. pylori, ни к гастриту. Риск возникновения карциномы желудка на протяжении жизни у носителей мутации гена CDH-1 составляет 40-70% для мужчин и 60-80% для женщин [2].

Существуют прямые и косвенные свидетельства атрофического гастрита, приводящего к гипохлоргидрии. Пациенты с гипохлоргидрией имеют избыточный рост слюнных и фекальных организмов в просвете желудка. Исследования, в которых сравнивали индивидуумов, получавших супрессию кислоты или после ваготомии усиков, с контролем, подтверждают, что гипохлоргидрия также приводит к избыточному росту бактерий. Некоторые из этих организмов могут восстанавливать нитраты до нитритов, вызывая рост внутрипросветного нитрита. Нитрозирующие бактерии, присутствующие в просвете, способны генерировать потенциально канцерогенные N-нитрозамины и активные формы кислорода [10].

Избыточный рост у нескольких видов бактерий, сожительствующих с H. pylori, показан в условиях гипохлоргидрии и подавления фармакологической кислоты.

В желудке с пониженным содержанием хлора содержатся пониженные или отсутствующие концентрации аскорбиновой кислоты, поглощающей свободный кислород.

Аскорбиновая кислота является антиоксидантом, который удаляет канцерогенные N-нитрозамины и активные формы кислорода. Он сконцентрирован в слизистой оболочке желудка, а в здоровом желудке концентрации в просвете выше, чем в плазме. Заражение H. pylori приводит к падению концентрации в просвете. В ахлоргидрическом желудке он исчезает почти полностью [6].

За последние 50 лет заболеваемость раком желудка в развитых странах имеет устойчивую тенденцию к снижению. Так, в США рак желудка занимает 13-е место среди причин смерти от злокачественных опухолей: в последние годы было зарегистрировано 12 100 случаев смерти от рака этой локализации. Вместе с тем, в развивающихся странах рак желудка продолжает занимать 2-е место среди причин смерти от онкологических заболеваний, уступая лишь раку легкого. В России показатели заболеваемости одни из самых высоких в мире, характеризуются значительной региональной вариабельностью. Чаще всего раком желудка заболевают в Восточной Сибири, на Севере Европейской части России и на Дальнем Востоке, более чем в 2 раза реже это заболевание встречается на юге страны, особенно в Северо-Кавказском регионе [9].

Считается, что мужчины заболевают раком желудка в 1,7 раза чаще, чем женщины, средний возраст больных составляет 65 лет (от 40 до 70 лет). Снижение заболеваемости раком желудка происходит за счет дистальных локализаций, обусловленных инфицированием Helicobacter pylori. В последние годы частота проксимальных раков желудка увеличилась, что может быть обусловлено возросшими показателями заболеваемости пищеводом Барретта [9].

Доклад конференции экспертов Европейской группы по изучению Н. pylori (Маастрихтский консенсус-4) сообщает, что инфекция Helicobacter pylori считается самым доказанным фактором риска появления рака желудка и элиминация этого фактора риска служит многообещающей стратегией для уменьшения уровня заболеваемости раком желудка у взрослого населения [2].

Эрадикационная терапия предотвращает формирование желудочной MALT-лимфомы, а также возникновение железодефицитной анемии, лимфоцитарного гастрита и гипертрофического гастрита (болезни Менетрие). Эрадикация Н. pylori ликвидирует воспалительный ответ и тем самым замедляет прогрессию атрофии. Риск возникновения рака желудка может быть значительно снижен, если эрадикационное лечение Helicobacter pylori проведено до развития предраковых новообразований слизистой оболочки желудка [4].

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Трухманов А.С. Хронический гастрит/рекомендации по диагностике и лечению/ Москва 2013 – C. 5-9.

2. Malfertheiner P,Megraud F, O.Morain C, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report.//Gut.-2012/-V.61/-P646-664

3. Peek R.M., Schneider B.G., Correa P. Coming Unglued. Clin.Cancer Research 2006; 12: 2951-2954

4. Корсунский А.А, Щербаков П.Л., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей/Москва 2002 – С. 11, 27, 76-79.

5. Ивашкин В.Т., Маев И.Е., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и комитет экспертов. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол, гепатол, колопркотол. 2012, №1 - С. 87-89

6. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Кочетов С.А. Эволюция представителей о диагностике и лечении инфекции H. Pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV) // Вестник практического врача. – 2012. Спецвыпуск 1 – С. 6-10

7. Eaton K.A., Morgan D.R., Krakowka S. Campylobacter pylori virulence factors in gnotobiotic piglets.||Infect.Immun.-1989.-v.57.-1119-1125

8. MedlinePlus. “Pernicious anemia.” February 2016. Accessed: May 8, 2018.

9. Gut and Liver. “Diagnosis and Management of High Risk Group for Gastric Cancer”. January, 2015. Accessed: 26 October, 2018.

10. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Научное общество Гастроэнтерологов России, X съезд) – Москва 5 марта 2010.

Просмотров работы: 79