XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Мутации генов – это различные структурные изменения в молекуле ДНК, которые невозможно увидеть в световом микроскопе. Это любые изменения в структуре ДНК, независимо от их расположения и последующего влияния на жизнеспособность организма. Большинство мутаций генетического материала приводит к синтезу патологического белка, который не способен выполнять функции, присущие ему в норме, именно поэтому мутации генов определяют проявление различных форм наследственной патологии. [1]

Человеческие лейкоцитарные антигены (HLA – Human Leukocyte Antigens) – представляют собой определенную группу антигенов гистологической совместимости. Эти гены расположены в локусе 6 хромосомы, содержащие огромное число генов, связанные с иммунитетом человека. Также ими кодируются белки, располагающиеся на поверхности клетки и представляющие антиген. Всего в организме человека известно 3 класса HLA. 

Структура HLA 1 класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C) представлена пептидами (последовательностью около 9 аминокислот) из цитоплазмы на поверхности клетки. Эти пептиды являются фрагментами белков, которые разрушены в протеасомах. Чужеродные антигены привлекают Т-хелперы (CD8-положительные Т-клетки), которые в свою очередь уничтожают клетку, на которой молекулы этого класса в организме содержатся на поверхности всех типов клеток, исключая эритроциты и клетки трофобласта.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости 2 класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) представляют антигены из пространства вне клетки T-лимфоцитам. Некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем стимулируют B-клетки для производства антител к данному антигену. Молекулы этого класса находятся на поверхности антигенпредставляющих клеток: дендритных клеток, макрофагов, B-лимфоцитов.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости 3 класса кодируют компоненты системы комплемента и белки, присутствующие в крови. [2]

Наиболее информативными методами установления взаимосвязи между антигенами системы гистосовместимости (HLA) и различными заболеваниями являются популяционный и семейный анализ. Популяционный анализ обычно проводится путем типирования групп здоровых лиц и пациентов с четко определенной нозологической формой и последующего сравнения частот генов или частот антигенов. Семейный анализ позволяет выявить или отвергнуть наследственную предрасположенность к тому или иному заболеванию, показать взаимосвязь генов HLA между собой или другими генами. [3]

Ассоциация HLA с заболеваниями основана как на генетическом детерминизме, так и на генетической ассоциации. В случае генетического детерминизма "патологический" ген имеет непосредственную связь с комплексом HLA и локализуется на одной хромосоме. Но чаще всего связь между HLA и заболеваниями проявляется в виде ассоциаций, имеющих различную степень проявления. Тогда можно говорить только о предрасположенности к патологии. Более того, один и тот же ген может иметь сильную связь с одним заболеванием и слабую связь с другим. Помимо этого генетически обусловленные различия в силе иммунного ответа, которые определяют начало и исход заболевания, регистрируются на протяжении всей жизни и наиболее выражены в критические периоды развития организма, образуя так называемые "группы риска". К их числу относятся пожилые люди.

Характеризуя всю ассоциацию комплекса HLA с заболеваниями, необходимо также указать на наличие популяционных и этнических особенностей. Результаты исследования распределения антигенов HLA в различных популяциях позволили выделить основные моменты, характеризующие человечество, как в целом, так и отдельные человеческие расы. Показано, что для основных популяций человека, антигены гистосовместимости являются общими (за редким исключением). В то же время было установлено, что антигены, присутствующие во всех расах, имеют разные фенотипические частоты для определенных этнических групп. Эти положения позволяют сделать важный для иммуногенетики вывод о необходимости проведения исследований по изучению ассоциаций между системой HLA и различными патологическими состояниями в конкретной популяции.

Для статистической оценки взаимосвязи антигенов HLA и заболеваний используется показатель относительного риска заболевания X, который позволяет определить степень риска развития заболевания у носителей антигена HLA в сравнении с лицами, не несущими этот антиген. Анализ имеющихся данных показывает, что подавляющее большинство HLA-ассоциированных заболеваний в той или иной степени являются иммунопатиями, при которых проявляется аутоиммунный или иммунодефицитный компонент. Предрасположенность к этим заболеваниям повышает вероятность нарушения работы иммунной системы, от состояния которой зависит как качество жизни, так и долголетие.

Генетически обусловленный риск заболевания в присутствии определенных генов HLA, по-видимому, имеет другой механизм. Для объяснения феномена ассоциации системы HLA с заболеваниями существует несколько теорий и гипотез, к которым относятся рецепторная теория, теория молекулярной мимикрии, модификация антигенов HLA вирусами, связь генов HLA с генами иммунного ответа, связь генов HLA с антигенами эмбриональной дифференцировки, которые будут рассмотрены позже.

Некоторые заболевания, ассоциированные с HLA-антигенами и риск их проявления (Шабалов, 2004):

Анкилозирующий спондилит (B27) – 89%

Синдром Рейтера (В27) – 37%

Псориаз (Bw17, Cw6) – 4,8-6,1%

Сахарный диабет 1-го типа (DR4) – 6,4%

Сахарный диабет 1-го типа (DR3) – 3,3%

Сахарный диабет 1-го типа (B8) – 2,7%

Сахарный диабет 1-го типа (BfF1) – 15%

Шизофрения (А28) – 2,3% [4]

Мутации генов HLA играет важную роль в образовании рака. Недавние исследования показали, что аденокарцинома толстой кишки связана с соматической мутацией в генах HLA класса I в дополнение к плоскоклеточному раку легких и раку желудка, что в дальнейшем поддерживает мутацию HLA как общий онкогенный механизм. В отличие от этого, другие виды рака, такие как глиобластома, рак яичников и хронический лимфоцитарный лейкоз, в значительной степени лишены мутаций в генах HLA (не зависят от данной мутации). Оказывается, в результате мутации происходит нарушение связывания с CD8. [5]

Но не только плохая сторона есть у данных мутаций. Аттенюация ВИЧ-1 в результате иммунных мутаций, выделенных в Gag, может способствовать более медленному прогрессированию заболевания у ВИЧ-1-инфицированных лиц, экспрессирующих определенные аллели HLA класса I.  Протективный аллель HLA-B*81 и HLA-B*81-выделенная мутация Gag T186S тесно связаны с более низкой вирусной репликативной способностью рекомбинантных вирусов, кодирующих Gag-протеазу, полученную от лиц, хронически инфицированных ВИЧ-1 подтипом C. [6]

Ограниченные возможности лечения наследственных заболеваний и непредсказуемый характер передачи генов от поколения к поколению привели к тому, что основное внимание уделяется профилактике как наиболее надежному и эффективному способу предотвращения этих заболеваний. Профилактические методы включают генетический скрининг, генетическое консультирование и пренатальную диагностику.

Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных заболеваний является выявление гетерозиготных носителей мутаций, так как это помогает предотвратить рождение первого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники пациента, скорее всего, являются гетерозиготными носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда это возможно, их следует обследовать в первую очередь. [7]

Существует первичная и вторичная профилактика наследственной патологии. Под первичной профилактикой понимаются такие меры, которые должны предотвратить зачатие или рождение больного ребенка. Профилактика вновь возникающих мутаций должна сводиться к снижению скорости мутационного процесса.

Современной основой профилактики наследственной патологии являются теоретические разработки в области генетики и медицины человека, позволившие понять:

1) молекулярную природа наследственных заболеваний, механизмы и процессы их развития в пре- и постнатальном периоде;

2) закономерности сохранения мутаций (а иногда и распространения) в семьях и популяциях;

3) процессы возникновения и образования мутаций в зародышевых и соматических клетках.

Сложность этих задач очевидна, но экспериментальные разработки в области генной инженерии указывают на принципиальную возможность решения подобных задач. Вопрос генно-инженерной профилактики наследственных заболеваний-это уже не утопия, а перспектива, хотя и не близкая. Несколько фундаментальных открытий создают предпосылки для генной инженерии на уровне зародышевых клеток. [8]

Список источников

Пехов А.П., Биология: медицинская биология, генетика и паразитология [Электронный ресурс] : учебник для вузов / А.П. Пехов. - 3-е изд., стереотип. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 656 с.

Хаитов Р.М., Электронное издание на основе: Иммунология [Электронный ресурс] / Р.М. Хаитов - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 496 с.; URL: http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970438428.html (дата обращения: 24.12.2019)

Дубинин Н.П., Некоторые проблемы современной генетики. - M .: Наука, 1994

Связь между антигенами системы HLA и различными заболеваниями [Электронный ресурс] /. URL: http://www.vechnayamolodost.ru/articles/poplem/svjazmezha5b/ (дата обращения: 24.12.2019)

Sachet A. Shukla, Michael S. Rooney, Mohini Rajasagi, Grace Tiao, Philip M. Dixon, Michael S. Lawrence, Jonathan Stevens, William J. Lane, Jamie L. Dellagatta, Scott Steelman, Carrie Sougnez, Kristian Cibulskis, Adam Kiezun, Vladimir Brusic, Catherine J. Wu, Gad Getz Comprehensive analysis of cancer-associated somatic mutations in class I HLA genes // PMC. Nat Biotechnol. 2015 Nov; 33(11): 1152–1158.; URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4747795/?report=classic (дата обращения: 23.12.2019)

Jaclyn K. Wright, Vanessa L. Naidoo, Zabrina L. Brumme, Jessica L. Prince, Daniel T. Claiborne, Philip J. R. Goulder, Mark A. Brockman, Eric Hunter, Thumbi Ndung'u Impact of HLA-B*81-Associated Mutations in HIV-1 Gag on Viral Replication Capacity // PMC. J Virol. 2012; 86(6): 3193–3199.; URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3302318/ (дата обращения: 23.12.2019)

Гайнутдинов, И.К. Медицинская генетика /И.К. Гайнутдинов, Э.Д. Рубан. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. — 314с.

Генная инженерия на уровне зародышевых клеток - Исследование наследственных болезней [Электронный ресурс]. URL: https://studwood.ru/983304/meditsina/gennaya_inzheneriya_urovne_zarodyshevyh_kletok (дата обращения: 25.12.2019)

Код для цитирования: Скопировать