XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Введение

Острый промиелоцитарный лейкоз – ОПЛ (по классификации ВОЗ 2008 – острый миелолейкоз с t(15;17)(q22;q12); (PML-RARα) и вариантами; по FAB-классификации – М3, M3v – нетипичный ОПЛ) относят к редкой, особой форме острого миелоидного лейкоза (5-15% всех случаев ОМЛ.). Он характеризуется аномальным накоплением (≥20%) в костном мозге одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов в сочетании с хромосомными транслокациями, затрагивающими ген альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARα), расположенного на 17 хромосоме. В свою очередь, промиелоциты – это клетки-предшественники гранулоцитов, возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты) [1].

Основной хромосомной аномалией ОПЛ (95%) является реципрокная транслокация (t) (15;17)(q22;q21) - PML/RARα в опухолевых промиелоцитах, вследствие чего ген промиелоцитарного лейкоза (PML-ген), расположенный на 15 хромосоме, переносится на длинное плечо 17 хромосомы в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты (RARα). В результате t (15;17) появляется пара сливных аномальных гена: PML/RARα на деривате (der) 15 хромосомы и RAR/PML на деривате 17 хромосомы.

Остальные стабильно выявляемые транслокации при ОПЛ:

t(11;17)(q23;q21) - PLZF/RARα, ( 3 % случаев ОПЛ);

t(11;17)(q13;q21) - NuMA/RARα, ( 1 % случаев ОПЛ);

t(5;17)(q35;q21) - NPM/RARα, ( 1 % случаев ОПЛ);

t(17;17) или dup17(q11;q21) - Stat5b/RARα, ( 0,5 % случаев ОПЛ) [2].

Факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани, приводящие к ОПЛ: наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, иммунодефицитные состояния, некоторые виды вирусов, медикаменты, ионизирующая радиация, химические канцерогенные вещества, механические повреждения тканей, ожирение и пр.

ОПЛ встречается в абсолютно любом возрасте, даже в детском. Однако большинство пациентов в момент диагноза заболевания имеют возраст около 40 лет, что является отличительной чертой ОПЛ от других видов острого миелолейкоза, где в основном больные – люди пожилого возраста.

Обычно ОПЛ, как и другие виды острого лейкоза, характеризуется такими проявлениями, как анемия (одышка, утомляемость, слабость), тромбоцитопения (кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков), а так же лейкопения (снижение защитных сил организма, инфекционные болезни). Кроме этого, при ОПЛ наблюдается кровоточивость, связанная с ДВС (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

Диагностику и лечение ОПЛ в России и за рубежом осуществляют согласно национальным клиническим рекомендациям по программам-протоколам [3, 4, 5].

Цель исследования

Провести обзор литературы по проблеме диагностики и лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Сравнить эффективность протоколов лечения и возможную токсичность применяемых химиотерапевтических препаратов.

Материал и методы исследования

Для сравнения мировых практик лечения ОПЛ было изучено и проанализировано более 30 научно-практических статей, посвященных данной проблеме и опубликованных в различных медицинских журналах в период 1997 – 2019 годов.

Современные протоколы лечения ОПЛ как российских, так и зарубежных онкологов в основном схожи и включают в себя схемы сочетанного применения препаратов ATRA и/или ATO и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или же без него.

Были проанализированы следующие протоколы:

«7+3+ATRA» – Россия; AIDA, PETHEMA – Испания, Россия; Европейский режим APL.

Результаты исследования и их обсуждение

ОПЛ диагностируется на основании морфологического, цитохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического, иммунофенотипирования анализа образца костного мозга[1].

По инициальным анализам периферической крови, всех пациентов стратифицируют по шкале M. Sanz:

1. Группа низкого риска: лейкоциты ≤ 10х10⁹/л, тромбоциты ≥ 40х10⁹/л;

2. Группа промежуточного риска: лейкоциты ≤ 10х10⁹/л, тромбоциты  40х10⁹/л;

3. Группа высокого риска: лейкоциты > 10х10⁹/л [3].

По обобщенным данным научно-практических монографий пациенты группы низкого риска составляют 26 %, среднего – 52% и высокого – 22 % от общего числа больных ОПЛ.

Ранее ОПЛ относился к категории лейкозов с очень неблагоприятным прогнозом. Но современные методы программного лечения ОПЛ – применение специфических препаратов – полностью трансретиноевой кислоты (ATRA) и триоксида мышьяка (ATO) в сочетании с полихимиотерапией, позволяют достичь высоких показателей выживаемости пациентов без применения цитостатических препаратов в 80-95 % случаев.

Во время приема препарата ATRA происходит «перепрограммирование» лейкемических промиелоцитов на дальнейшее превращение их в зрелые гранулоциты. Однако стоит отметить, что на фоне приема ATRA, даже если вводятся цитостатические препараты, всегда есть вероятность развития ретиноидного синдрома (РС), или же синдрома дифференцировки опухолевых клеток (фебрильная лихорадка, одышка, признаки острой почечной и/или печеночной недостаточности, задержка жидкости).

При малейших признаках, даже при малейшем подозрении на развитие РС больному назначают дексаметазон 10 мг/м² 2 раза в день. Обычно признаки ретиноидного синдрома очень быстро купируются, поэтому длительная терапия дексаметазоном не показана. Отмены ATRA обычно не требуется, однако в случае развития тяжелого РС, препарат может быть отменен до купирования РС. Его прием может быть возобновлен в половинных дозах [4,7].

В случаях недостаточной эффективности или непереносимости препарата ATRA, рецидива болезни и как самостоятельный препарат для лечения ОПЛ применяется АТО (триоксид мышьяка), который характеризуется высокой эффективностью при умеренной токсичности. По данным научных источников частота достижения полной ремиссии при лечении триоксидом мышьяка составляет 86%.

Среди возможных побочных действий АТО нужно отметить дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; реже встречается нарушение сердечного ритма. Следует отметить, что из-за высокой эмбриотоксичности триоксида мышьяка, применение его для лечения ОПЛ у беременных женщин категорически запрещено на любом сроке беременности.

Частота осложнений при полихимиотерапии гемобластозов составляет от 80 % и более случаев, а летальные исходы доходят до 10% [2,8].

ОПЛ – смертельно опасное заболевание и если не проводить лечение, то больные погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней.

Во всех случаях подозрения на ОПЛ (наличие у пациента характерной морфологической картины бластных клеток, лейкопении, тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома) следует немедленно начинать терапию ATRA и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе молекулярно-генетического исследования.

При лечении ОПЛ выделяют четыре основных этапа лечения.

1 этап – индукционный (достижение ремиссии). Пациенту проводится интенсивная терапия химиопрепаратами для наибольшего снижения количества злокачественных клеток (5-8 недель). Этап индукционной терапии является сложным и требует адекватной массивной сопроводительной терапии (антимикробной, гемотрансфузионной, антипротозойной, противовирусной, противогрибковой и т.п.), а также правоведения профилактики и лечения ретиноидного синдрома. В период индукции выполняется контрольно-диагностическая пункция для гематологического контроля ремиссии.

2 этап – консолидирующий (закрепление ремиссии). Консолидирующая терапия основана на потенциальном риске рецидива у пациентов, которые прошли индукционную терапию. Его первостепенная цель – преобразование морфологической и цитогенетической ремиссии в длительную молекулярную ремиссию, путем уничтожения оставшихся после индукции ремиссии лейкозных клеток новой комбинацией химиопрепаратов, в течение 2-4 месяцев.

3 этап – поддерживающий. Продолжение воздействия химиопрепаратов на сохранившийся опухолевый клон. Прием поддерживающей терапии назначается, согласно разным протоколам лечения ОПЛ, с 150 по 180 дни лечения и длится 2-3 года. При грубых нарушениях режима поддерживающей терапии очень велика вероятность развития рецидива.

4 этап – профилактика нейролейкемии. Этот этап распределяется на все периоды лечения ОПЛ [4].

Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной терапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на показателях – 50х10⁹/л и выше) и свежезамороженной плазмой либо криопреципитатом (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбинового индекса – более 80%). Использование ATRA не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств. Так же следует избегать проведения инвазивных процедур, таких как установка центрального венозного катетера (ЦВК) или люмбальная пункция, чтобы избежать тромбогеморрагических осложнений [5].

При гиперлейкоцитозе (особенно более 50х10⁹/л) на фоне проведения программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмаферезов (плазмаобменов) до 1,5 – 2 л. Выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром) [4, 5].

Таким образом, при анализе программ протоколов лечения, которые используются в России и за рубежом, врачи придерживаются этапного принципа терапии (таблица№1).

Программы–протоколы: «7+3+ATRA» – Россия; «AIDA», «PETHEMA» – Испания, Россия; «Европейский режим APL»

Таблица №1

Индукционный этап
Протокол	Полихимиотерапия
7+3+ATRA	1 курс – цитарабин по 200 мг/м2 – 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м2 – 1-3 дни, на фоне приема ATRA по 45 мг/м2 – 1-30 дни.
AIDA	1 курс – идарубицин по 12 мг/м2 или даунорубицин по 60 мг/м2 в 2, 4, 6, 8 дни (пациент старше 60 лет только во 2, 4, 6 дни) ATRA по 45 мг/м2 с 1 дня до достижения ремиссии. Дексаметазон по 2,5 мг/м2 каждые 12 часов – 1-15 дни (при лейкоцитах более 5х109/л).
PETHEMA	1 курс – аналогично протоколу «AIDA».
Европейский режим APL	1 курс – аналогично протоколу «AIDA». Для пациентов моложе 20 лет ATRA по 25 мг/м2 2 раза/сутки, с 1 дня до достижения ремиссии. Для пациентов группы высокого риска включен цитарабин по 200 мг/м2 – 1-7 дни.
Консолидирующий этап
Консолидация ремиссии начинается после ее констатации. При наличии осложнений начало консолидации может быть отложено, но не более чем 7 дней. Интервал между курсами 30 дней, максимально до 45 дней.
Протокол	Полихимиотерапия
7+3+ATRA	1 курс – цитарабин по 200 мг/м2 – 1-7 дни, даунорубицин по 60 мг/м2 – 1-3 дни, 2 курс консолидации – идентично 1 курсу. ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м2 – 1-15 дни.
AIDA	1 курс – идарубицин по 5 мг/м2 – 1-4 дни, 2 курс митоксантрон по 12 мг/м2 – 1-5 дни, 3 курс – идарубицин по 12 мг/м2 – 1 день. ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м2 – 1-15 дни.
PETHEMA	1 курс – идарубицин по 5 мг/м2 внутривенно, болюсно – 1-4 дни, 2 курс – митоксантрон по 10 мг/м2 внутривенно, болюсно – 1-3 дни, 3 курс – идарубицин по 12 мг/м2 внутривенно, болюсно 1 день. ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м2, для пациентов моложе 20 лет – по 25 мг/м2 2 раза/сутки.
Европейский режим APL	1 курс – даунорубицин по 60 мг/м2 – 1-3 дни, цитарабин по 200 мг/м2 – 1-7 дни, 2 курс – даунорубицин по 45 мг/м2 внутривенно в виде инфузии 15-30 мин в 1-3 дни, цитарабин по 1 г/м2 каждые 12 ч в 1-4 дни, ATRA назначают одновременно с курсами выше – по 45 мг/м2, для пациентов моложе 20 лет – по 25 мг/м2 2 раза/сутки.
Поддерживающий этап
Протокол	Полихимиотерапия
7+3+ATRA	В течение 2 лет – 6-меркаптопурин по 50 мг/м2 – 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м2 – 15 дней 1 раз/3 мес.
AIDA	Аналогично протоколу «7+3+ATRA».
PETHEMA	В течение 2,5 лет – 6-меркаптопурин по 50 мг/м2 – 1 раз/день, метотрексат по 15 мг/м2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м2 – 15 дней 1 раз/3 мес.
Европейский режим APL	В течение 2 лет – 6-меркаптопурин по 60 мг/м2 – 1 раз/день, метотрексат по 20 мг/м2 – 1 раз/неделя, ATRA по 45 мг/м2 – 15 дней 1 раз/3 мес.

Все выше представленные протоколы имеют очень высокий лечебный эффект, с незначительными различиями в процентном соотношении выживаемости, сохранении полной ремиссии, летальности (таблица №2).

Сравнение выживаемости, длительности ремиссии и летальности пациентов

Таблица № 2

П РОТОКОЛЫ ЭЛЕМЕНТЫ	7+3+ATRA	AIDA	PETHEMA	Еврорежим APL
Годы наблюдений	1997-2016	2006-2017	2009-2013	2007-2019
Количество пациентов	131 чел.	66 чел.	33 чел.	79 чел.
Общая выживаемость	86,0 %	94, 0 %	86,7 %	98,7 %
Безрецидивная выживаемость	94,0 %	85,0 %	75,8 %	85,0%
Сохранение полной ремиссии	86,8 %	90,3 %	нет данных	нет данных
Рецидив ОПЛ	12,0 %	10,7 %	5,5 %	8,9 %
Летальность до начала лечения	9,1 %	9,7 %	9,2%	нет данных
Летальность в период индукции	11,5 %	5,3 %	нет данных	нет данных
Летальность в период консолидации	10,5 %	4,7 %	нет данных	1,3 %

Выводы

1) ОПЛ должен рассматриваться как неотложная ургентная медицинская ситуация, требующая немедленного назначения ATRA (полностью трансретиноевой кислоты) в сочетании с полихимиотерапией на фоне сопроводительного лечения;

2) Раннее обращение, своевременная диагностика и отсутствие гиперлейкоцитоза в дебюте определяет выживаемость пациентов;

3) Этап индукционного лечения является сложным и требует массивной сопроводительной терапии, этап консолидации ремиссии значительно менее токсичен и может выполняться в амбулаторном режиме;

4) В случаях недостаточной эффективности или непереносимости препарата ATRA, рецидива болезни, для лечения ОПЛ используется АТО (триоксид мышьяка);

5) При грубых нарушениях режима поддерживающей терапии очень велика вероятность развития рецидива;

6) Современные протоколы более эффективны, чем ранее применяемые агрессивные химиотерапевтические протоколы и менее токсичны для пациентов, у которых впервые выявлен ОПЛ;

7) Представленные протоколы имеют очень высокий лечебный эффект, с незначительными различиями в процентном соотношении выживаемости и летальности, а также сохранении полной ремиссии.

Список литературы

1. Любченко М.А. Результаты лечения взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом за период 2015-2017 г. / М.А. Любченко и др. // Вестник Челябинской обл. клинич. больницы, № 1 (43) – Челябинск, 2019. – С. 35–40.

2. Никитин Е.Н. Инфекционные осложнения у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом // Е.Н. Никитин и др. // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов, № 2 – Ижевск, Изд-во: ИГМА, 2019. – С. 43–46.

3. Паровичникова Е.Н. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA / Е.Н. Паровичникова и др. // Терапевтический архив, № 7 – М., 2013. – С. 10–17.

4. Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острого промиелоцитарного лейкоза взрослых / В.Г.Савченко и др. // IV Конгрессе гематологов России (Москва, апрель, 2018 г.) – М., 2018. – 70 с.

5. L. Cicconi, F. Lo-Coco / Current management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia / Annals of Oncology, Vol. 27, Issue 8, August 2016, P. 1474–1481.

6. Sandy D Kotiah, Mercy Medical Center (USA) / Acute Promyelocytic Leukemia Treatment Protocols / Medscape, Jul, 2019.

7. Экспериментальные модели в патологии: учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

8. Гуляева И.Л., Веселкова М.С., Завьялова О.Р. Этиология, патогенез, принципы патогенетической терапии лейкозов // Научное обозрение. Педагогические науки. -  2019. - №5. – Ч.3. – С.47-50.

Код для цитирования: Скопировать