Эпштейна-Барр вирусная инфекция: механизмы формирования персистенции и влияние на здоровье человека - Студенческий научный форум

XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Эпштейна-Барр вирусная инфекция: механизмы формирования персистенции и влияние на здоровье человека

Атлас Е.Е. 1, Голубев Н.В. 1, Карасева М.А. 1, Никоноров И.С. 1
1ТулГУ
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) принадлежит ксемействуHerpesviridae (герпесвирусы), подсемейства гамма-герпесвирусов и рода лимфокриптовирусов. В процессе репликации ДНК вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков. В настоящее время выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции (ЕА – ранний антиген, ЕВNА-1 — ядерный антиген, VCA — капсидный антиген, LMP — латентный мембранный белок).[1,3,7]Основными клетками-мишенями являются В-лимфоциты и эпителий ротоглотки. В-лимфоциты имеют на своей мембране CD21-рецептор, с которым связывается вирус. ВЭБ поражает другие иммунокомпетентные клетки (Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, макрофаги), а также эпителиальные клетки протоков слюнных желез, шейки матки, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки. ВЭБ способенвызывать два типа поражения клеток — продуктивную (цитолитическую) и непродуктивную (латентную) инфекции. Возбудитель обладаетиммуносупрессивной активностью, описана его роль в возникновениинекоторых злокачественных опухолей, аутоиммунных и соматических заболеваний, синдрома хронической усталости. [1,3,8]

Заболевание распространено повсеме­стно; в основном регистрируют спорадические случаи, иногда — небольшие вспышки.Частота заболеваемости составляет от 4 до 68 на 100 тыс. населения. По данным ВОЗ, свыше 90% взрослого населения старше 35— 40 лет инфицированы вирусом Эпштейна—Барр. [8]Наиболее часто за­болевают подростки, у девочек максимальную заболеваемость регистрируют в 14— 16 лет, у мальчиков — в 16-18 лет. Поэтому иногда инфекционный мононуклеоз также называют болезнью «студентов». Лица старше 40 лет болеют редко, но у ВИЧ-инфицированных реактивация латентной инфекции возможна в любом возрасте. При заражении в раннем детском возрасте первичная инфекция протекает в виде респираторного заболевания, в более старших возрастах — бессимптомно. [14].

Источники инфекции - вирусовыделители, больные бессимптомными и манифестными (стертыми и типичными) формами. [1] Пути передачи вируса разнообразны— контактно-бытовой (особенно при поцелуях), воздушно-капельный, половой, парентеральный, вертикальный. [1,3]Заражению способствуют скученность, пользование общим бельём, посудой, бельем, передача предметов изо рта в рот,тесные бытовые контакты, а также факторы, вызывающие снижение общего и местного иммунитета. [1]Неблагоприятное влияние на заболеваемость оказывает длительное, иногда пожизненное выделение вируса. Установлено, что у 70—90% больных, перенесших первичную ЭБВИ, в течение последующих полутора лет вирус продолжают обнаруживать в слюне. У 80—90% людей с латентной формой ЭБВИ регистрируют эпизоды выделения вируса со слюной, а у каждого четвертого из них ВЭБ обнаруживают постоянно. При иммуносупрессии число вирусовыделителейвозрастает. [1,3]

Патогенез ВЭБ состоитиз репродукции в клетках-мишенях, сопровождающейся выделением зрелых вирусных частиц во внешнюю среду, персистенции возбудителя в В-лимфоцитах, иммуносупрессивном действии, ускользании от факторов иммунной защиты. [1,3] Особенность возбудителя заключается в том, что он не тормозит и не нарушает размножение В-лимфоцитов, а размножается в клетках иммунной системы, заставляя их клонировать свою, вирусную, ДНК, и стимулирует их пролиферацию. [8]

Первичная репродукция и накопление вирусных частиц происходят в лимфоидных образованиях ротоглотки. Развивается продуктивная (цитолитическая) инфекция, которая сопровождается образованием новых вирионов и разрушением пораженных клеток.Вирус обладает эпителио-и лимфотропностью. В инфицировании эпителиоцитов и лимфоцитов существуют различия. В эпителиоцитахвирус полностью реплицируется с образованием большого количества вирионов, происходит лизисэпителиоцитови заражение соседнихклеткок. Инфицирование В-лимфоцитов сопровождается репликацией вируса в небольшом проценте клеток, а в остальных клетках вирус прибывает в латентном состоянии. [4] ВЭБдиссеминирует по организму в составе инфицированных В-лимфоцитов и в свободном виде гематогенным (возможно, и лимфогенным) путем, поражая лимфоидные органы. В ротоглотке возникают воспалительные изменения с гиперемией и отеком слизистой оболочки, гиперплазией всех лимфоидных образований, увеличиваются небные и носоглоточные миндалины и лимфоидные скопления на задней стенке глотки («гранулезный» фарингит). Аналогичные изменения происходят во всех органах, содержащих лимфоидноретикулярную ткань, но особенно характерно поражение лимфатических узлов, а также печени и селезенки. [1,3] Контакт вирусных антигенов с клетками иммунной системы приводит к запуску иммунного ответа. Под влиянием вируса происходит пролиферация В-лимфоцитов, формируются крупные атипичные лимфоциты (мононуклеары).Поликлональная активация В-лимфоцитов ведет к гиперпродукции гетерофильных антител к эритроцитам барана, лошади, быка, аминопенициллинам, а также аутоантител. При этом выработка защитных антителнарушается, что связано с блокадой вирусом CD21 -рецептора В-лимфоцитов (в норме связывается с C3d-компонентом комплемента).Процесс пролиферациине приводит к неудержимой трансформации В-лимфоцитов в бластные клетки, поскольку в ответ на фиксацию вируса на поверхности В-лимфоцита активируются Т-супрессоры, а также естественные киллеры и включаются механизмы антителозависимого клеточного цитолиза. Эти механизмы, с одной стороны, тормозят пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов, а с другой - вызывают лизис инфицированных В-лимфоцитов, способствуя выходу вируса в свободную циркуляцию с последующей его элиминацией гуморальными специфическими антителами.В элиминации ВЭБ-инфицированных клеток основное значение имеет иммунный ответ по клеточному типу с участием специфических цитотоксических CD8-лимфоцитов. В связи с формированием защитных иммунных механизмов связано появление клинической симптоматики инфекционного мононуклеоза— общеинфекционного, лимфопролиферативного синдромов, тонзиллита, аденоидита, изменений в гемограмме. [1,3]ВЭБ вступает в сложные взаимодействия с иммунной системой, что приводит к формированию вторичного иммунодефицитного состояния (ИДС) и обеспечивает ускользание вируса от защитных реакций. [3]

В формировании пожизненной персистенции вируса решающее значение имеет супрессия иммунного ответа по клеточному типу. [3] ВЭБ, как и большинство гепресвирусов, кодирует белки, нарушающие распознавание антигена. Существуют механизмы уклонения зараженных клеток от литического цикла ЦТЛ, в том числе ингибирование молекул главного комплекса гистосовместимости, в результате чего нарушается функция специфических цитотоксических CD8-лимфоцитов. Механизм заключается в угнетении распознавания вирусных антигенов в комплексе с HLA-антигена I класса, так какпод влиянием антигена EBNA-1снижается экспрессия HLA-антигена I класса. Продукт вирусного гена BCRF1 являетсяаналогом человеческого интерлейкина-10 (ИЛ-10), в результате чего нарушается распознавание антигенов Т-хелперами 2-го типа и регуляция синтеза иммуноглобулинов. [3,10]Вирус Эпштейна-Барр виртуозно манипулирует каскадом цитокиновых реакций. Под влияением вируса измененяетсяинтерлейкинпродуцирующая способность инфицированных клеток, синтезируется белки, гомологичныенормальным цитокинам человека. Описана способностьпродуктов вирусных генов ВЭБ вызывать изменения со стороны факторов врожденной резистентности, прежде всего, системы ИФН [3,10] Происходит не только снижение выработки ИФН-у и ИФН-а, но и уменьшение экспрессии рецепторов к ИФН-у на клеточной мембране, а также передачи сигнала от них в клетку. Нарушение функциональной активности естественных киллерных клеток, макрофагов, нейтрофилов обусловлено как прямым инфицированием этих клеток, так и развитием вторичных иммунопатологических процессов. [10] Продукт гена BCRF1 (вирусный гомолог ИЛ-10) подавляет продукцию ИЛ-1, ИЛ-2 и ИФН-у, а также дифференцировку Т-хелперов нулевого типа в Т-хелперы первого типа, отвечающие за развитие клеточного иммунного ответа. В результате нарушения формирования противовирусного иммунного ответа по клеточному типу, происходит его поляризация в сторону 2-типа, т.е. гуморального иммунного ответа. [3]Один из возможных путей формирования иммунодефицита на фоне Эпштейна-Барр вирусной инфекции заключается во влиянии на апоптоз иммунокомпетентных клеток. Поверхностный гликопротеин ВЭБ gp350 вызывает усиление экспрессии рецепторов апоптоза (Fas) на CD4+ и CD8+ — клетках и Fas — лиганда на моноцитах/макрофагов и нейтрофилах, что ведет к Fas — опосредованномуапоптозу этих клеток. [10] При этом апоптозу часто подвергаются Т-лимфоциты фенотипа CD54RO (Т-клетки памяти). Формирование вторичного ИДС обеспечивает пожизненную персистенцию возбудителя с периодической реактивацией и, может являться причиной развитиямикст-инфекции. [3] Часто присоединяются инфекции, вызванные респираторными вирусами, герпесвирусами, условно-патогенными бактериями, хламидиями, микоплазмами, грибами, что ведет к негладкому течению заболевания и может служить причиной летального исхода. [3]

Латентную форма инфекции развивается в ВЭБ-инфицированных В-лимфоцитах. [1, 2, 5] При этом вируснаяДНК замкнута в виде кольца (эписомы), экспрессируется не более десяти генов.Для защитных реакций иммунной системы вирус недоступен.Следует отметить, что на этапе латентной инфекции возможна злокачественная трансформация инфицированных клеток. В онкогенезе играет роль не только сам ВЭБ, но и наследственные, географические факторы, состояние иммунной системы. ВЭБ-ассоциированные опухоли поражают лимфоидную ткань, эпителий и гладкую мускулатуру. [2,5,6] Их подразделяют на несколько видов: лимфомы — В-клеточные (эндемическая лимфомаБеркитта, диффузная лимфома, ходжкинскиелимфомы), Т-N K-клеточные; карциномы — назофарингеальная карцинома, карцинома желудка; саркомы.

Реактивация вируса может произойти на фоне вторичного ИДС на фоне латентной инфекции. [14] Среди причин, способствующих переходу из латентной в цитолитическую инфекцию, можно выделить неадекватный иммунный ответ по клеточному и гуморальному типам, нарушение функциональной активности факторов врожденной резистентности, защитных свойств апоптоза, прямое действие ВЭБ на клетки-мишени (высокая вирусная нагрузка, экспрессия генов LPM-1, EBN1-1 и др.), инфицирование лимфоцитов (CD3, CD4, CD16), угнетение апоптоза ВЭБ-инфицированных клеток, действие суперантигена вируса.[2,3,6] В результате реактивации вируса заболевание приобретает хроническое течение. [15]

Описана роль ВЭБ в патогенезе аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита), рассеянного склероза, васкулитов, гемофагоцитарного синдрома. [1,2,5] Хронический воспалительный процесс, индуцированный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии [13,14,15]. Важную роль в ее формировании играет индукция апоптоза клеток. [14,15]

Исход инфекции зависит от действия различных факторов. В большинстве случаев при нормальном функционировании иммунной системы первичная ВЭБ-инфекция заканчивается формированием противовирусного иммунитета и клиническим выздоровлением. Развивается пожизненная латентная персистенция, характеризующаяся стабильным числом инфицированных клеток в крови и устойчивым выделением вирусов в слюну. [10] Небольшое количество В-лимфоцитов (от 1 до 50 на 1 млн) инфицированы и несут в себе вирусную эписому с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов. Бессимптомную пожизненную персистенцию обеспечивает жесткий контроль экспрессии генов ВЭБ с ограничением его репликации прежде всего цитотоксическими Т-лимфоцитами. Однако в некоторых случаях после выздоровления отдельные антигены ВЭБ продолжают экспрессироваться, формируется активнаялатенция. У таких пациентов спустя годы или даже десятилетия могут развиться ВЭБ-ассоцированные пролиферативные заболевания — лимфомаБеркитта, назофарингеальная карцинома, болезнь Ходжкина. [10] Рассматривая ЭБВ как потенциально онкогенный вирус, следует учитывать, что этот возбудитель чрезвычайно распространен в популяции, а злокачественные новообразования, связанные с ним, встречаются намного реже. Для развития неопластического процесса вследствие воздействия ЭБВ, как указывает ряд исследователей, необходимо влияние на организм дополнительных факторов. Важным показателем, определяющим вероятность возникновения злокачественного процесса, является состояние клеточного звена иммунной системы. Например, связанные с ЭБВ лимфогранулематоз и посттрансплантационныйлимфопролиферативный синдром встречаются только у иммунокомпрометированных пациентов с дефицитом клеточного звена иммунной системы. [5] Показано, что присутствие отдельных аллелей HLA класса I (HLA-A*01) коррелирует с частотой и тяжестью инфекционного мононуклеоза. Эти же аллели HLA являются факторами риска для развития EBV-ассоциированной лимфомыХоджкина. [10]

Выделяют следующие клинические формы инфекции с учетом сроков от момента инфицирования. [4]

I. 0—6 месяцев после инфицирования:

Типичная форма — острый инфекционный мононуклеоз (первичный);

Атипичная форма — ОРЗ, стертая, бессимптомная, генерализованная;

Латентная форма;

II. Более 6 месяцев после инфицирования:

Типичная форма — хронический инфекционный моно-нуклеоз (первичный, вторичный), острый инфекционный мононуклеоз (вторичный);

Атипичная форма — хроническая стертая, бессимптомная формы, активная ЭБВИ с тяжелой полиорганной патологией, гемофагоцитарный синдром и др.;

Латентная форма;

III. Отдаленный период:

Опухоли;

Аутоиммунная патология.

В практике чаще встречаются клинически манифестные формы первичной ЭБВИ в виде острой, как правило, неверифицированной респираторной инфекции (более 40% случаев) или инфекционного мононуклеоза (около 18% всех инфекционных заболеваний). В 15–25% случаев после первичного инфицирования ВЭБ, протекавшего в форме инфекционного мононуклеоза, в дальнейшем развивается хроническая или рецидивирующая инфекция.[6,7]

Хроническая ЭБВИ характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности. [7] Больных беспокоят слабость, потливость, боль в мышцах и суставах, сыпь, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боль и тяжесть в области правого подреберья, нехарактерные ранее головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, нарушение сна, снижение памяти, внимания и другие проявления астенического синдрома. Часто отмечается субфебрильная/фебрильная температура, длительная генерализованнаялимфаденопатия, аденоидит, тонзиллит, гепатоспленомегалия разной степени выраженности. Нередко данная симптоматика имеет волнообразное течение. Клиническая картина хронической ЭБВИ настолько полиморфна, что на ее основании поставить диагноз практически невозможно.

Заключение.Неблагоприятное течение ЭБВИ с формированием полиорганных поражений, присоединением микст-инфекций, переходом в хроническую форму, индукцией онкологической и аутоиммунной патологии диктует необходимость своевременной диагностики острой и хронической ЭБВИ, назначения комплексной терапии с использованием препаратов, воздействующих на различные этапы жизненного цикла ВЭБ, проведения этапной реабилитации пациентов.

Литература

Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В. Инфекционные болезни у детей: учебник. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 688 с.: ил.

Кусельман А.И., Соловьева И.Л., ЧерданцевА.П.; под ред. Кусельмана А.И.Герпесвирусные инфекции у детей: руководство для врачей. Ульяновск :УлГУ, 2017. – 280 с.

Симованьян Э. Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В., Ким М.А., Бовтало Л.Ф., Белугина Л.В. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения // Детские инфекции. - 2016. - №1. С. 15-23.

Харламова Ф.С., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Гриненко Н.А., Чернова Е.В., Чувиров Г.Н., Учайкин В.Ф. Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующими крупом и обструктивным бронхитом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2007. №4. С. 73-78.

Крамарев С. А., Выговская О. В. Эпштейна — Барр вирусная инфекция у детей // Актуальная инфектология. 2013. №1 (1). С. 73-78.

Сорокина Е. В., Манина И. В. Некоторые особенности иммунологических нарушений на фоне персистирующей ВЭБ-инфекции // Российский биотерапевтический журнал. 2012. №3. С. 39-46.

Панасенко Л. М.,  Краснова Е. И., Карцева Т. В., Нефедова Ж. В., Извекова И. Я.Эпштейна – Барр вирусная инфекция у детей: клиническая характеристика, современные аспекты диагностики, дифференцированный подход к лечению // Лечащий врач № 11/2019. С. 24-28.

Якушина С.А., Кистенева Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна–Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. №63(1). С. 22-27. 

Лесина О. Н., Курмаева Д. Ю. Катамнез часто болеющих пациентов, перенесших инфекционный мононуклеоз и эффективность иммунореабилитации // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. 2010. №2 (14). С. 63-68.

Барычева Л. Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна-Барр вирусной инфекции // Детские инфекции. 2014. №2. С. 28-33.

Лысенкова М.Ю., Каража Н.В., Мелехина Е.В., Рыбалкина Т.Н., Веселовский П.А., Бурмистров Е.М., Бошьян Р.Е., Музыка А.Д., Горелов А.В. Герпесвирусныеинфекции у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями // Детские инфекции. 2018. №2. С. 17-20.

Особенности клинических проявлений и иммунных сдвигов при реактивации Эпштейна – Барр вирусной инфекции у детей / Э.Н. Симованьян, Л.П. Сизякина, А.М. Сарычев [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: конгресс педиатров-инфекционистов России: материалы. – М., 2005. – № 4. – С.166.

Денисенко В.Б., Симованьян Э.Н., Саухат С.Р., Колпаков Д.С. и др. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей с ВИЧ-инфекцией // Материалы X Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопро-филактики». – М., 2011. С. 31.

Наговицына Е. Б. Современные подходы к диагностике и лечению инфекционного мононуклеоза Эпштейна–Барр-вирусной этиологии. Хабаровский филиал ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения РАМН - НИИ охраны материнства и детства, 2015. С. 45–50.

Митрофанов А. В., Гасилина Е. С., Китайчик С. М., Богоявленская И. Ю. Сравнительная эффективность противовирусной терапии инфекционного мононуклеоза у детей // Практическая медицина. 2012. Т. 63. № 7–1. С. 63.

Просмотров работы: 42