XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Анафилатоксины С3а и С5а играют важную роль в развитии и течении онкологического заболевания. Эти молекулы связываются со своими родственными рецепторами трансмембранного домена: С5а-рецептором-1 (С5аR1; CD88) и С3а-рецептором (С3аR) соответственно. С5а также может связываться и с С5аR2. Доказано, что связывание С5а с С5аR2 в фибробластах, ассоциированных с карциномой, способствует образованию опухолей и устойчивости к химиотерапии, предоставляя нишу выживания для раковых стволовых клеток [1].

Преодоление иммунной атаки является ключевым моментом в развитии опухоли. Это достигается различными механизмами [2], включая модуляцию системы комплемента. Активация комплемента была описана у больных с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как лимфомы [3]. Кроме того, было обнаружено увеличение количества интактных белков комплемента в крови пациентов с раком лёгких, нейробластомой [4, 5] и опухолями желудочно-кишечного тракта [2].

Однако опосредованная комплементом цитотоксичность осуществляется различными механизмами, большинство из которых включает активацию регуляторных белков комплемента [2]. Эти регуляторы обычно защищают опухолевые клетки от разрушения, опосредованного комплементом, и могут быть сгруппированы в две категории: мембраносвязанные регуляторные белки комплемента (mCRPs) и растворимые регуляторы. Высокая экспрессия мембранного кофактора белка mCRPs (C5aR; CD46), фактора ускорения распада (CD55) и CD59 на раковых клетках связана с повышенным метастатическим потенциалом и плохим прогнозом в ряде опухолей [5]. Точно также уровень растворимых регуляторных факторов Н и FHL-1 повышался в биологических жидкостях пациентов с раком яичников, мочевого пузыря и лёгких [5], что коррелировало с плохим прогнозом [2]. Другие растворимые регуляторы, такие как кластерин, ингибитор С1, фактор I и С4b-связывающий белок секретируются опухолевыми клетками и также могут быть обнаружены в кровотоке [2].

Долгое время считалось, что активация системы комплемента опухолевыми клетками приносит пользу пациенту. Доклинические данные предполагают, что комплемент может вызывать сильную комплемент-зависимую цитотоксичность в отношении опухолевых клеток. Был разработан ряд терапевтических стратегий для усиления активации комплемента и преодоления защиты, опосредованной ингибиторами комплемента, что было разработано для повышения терапевтической активности моноклональных антител [2]. Тем не менее, недавние результаты опровергли эту точку зрения, предоставив доказательства того, что активация комплемента способствует развитию рака, а ингибирование комплемента возможно использовать в качестве противоопухолевой терапии [6]. Компоненты комплемента, захваченные опухолевыми клетками, могут приводить к прогрессированию опухоли. Например, клетки рака лёгких распознаются системой комплемента более эффективно, чем их нормальные аналоги. Этот эффект опосредуется прямым связыванием С1q и приводит к последующей активации классического пути комплемента. Эта активация компенсируется экспрессией факторов H/FHL-1 и CD59 [3]. Таким образом, продукт расщепления классического пути комплемента С4d увеличивается в биологических жидкостях с прогрессией рака лёгких. Обнаружение С4d связано с плохим прогнозом и предложено в качестве потенциального биомаркёра, имеющего клиническую ценность при лечении пациентов с раком лёгких [5].

Анафилатоксин С5а увеличивается у пациентов с раком лёгкого [5], желудка, яичников, уротелиальным и светлоклеточным раком почки [2], а также может быть связан с метастатическим потенциалом рака лёгкого и желудка [5].

Был изучен дополнительный механизм активации компонента комплемента С3а. Доказано, что активность аспарагинилэндопептидазы (AEP) в CD4+Т-клетках человека стимулирует индукцию Т-хелперов-1 (Th1) посредством протеолитической активации каталепсина L (CTSL), который обычно синтезируется как неактивный пре-профермент и требует протеолитической активации путем удаления препептида, затем процессинга в активные одно-и двухцепочечные формы другими протеазами [1]. Было показано, что AEP участвует в переработке одноцепочечных CTSL в двухцепочечные формы у мышей. Обнаружено, что фармакологическое ингибирование AEP во время активации CD4+T-клеток человека снижает активацию CTSL и CTSL-опосредованную активацию С3 в С3а и С3b [1].

Анафилатоксины С5а и С3а запускают внутриклеточные сигнальные пути паразитных опухолей, связываясь с их родственными рецепторами, экспрессируемыми в опухолевых и иммунных клетках. Эти события глубоко нарушают среду опухоли, вызывая рекрутирующие и способствующие опухолям способности клеток-мишеней, происходящих из миелоидных клеток (MDSC), макрофагов, нейтрофилов и тучных клеток, предотвращая эффективные опосредованные Т-клетками ответы [7].

С5а индуцирует изменение MDSC в микроокружение опухоли и заметно ослабляет противоопухолевые Т-клеточные ответы. С одной стороны, С5а является мощным хемоаттрактантом для гранулоцитарных MDSC (нейтрофилоподобная субпопуляция), а с другой, С5а стимулирует моноцитарную субпопуляцию MDSC с сопутствующей продукцией активных форм кислорода и азота [2]. С5aR1, экспрессируемый на MDSC, также способен связывать рибосомальный белок S19 (RDS19), который высвобождается из апоптотических опухолевых клеток в микроокружение опухоли, что приводит к ответу Th-2 клеток и к повышению уровня трансформирующего ростового фактора-бета (TGF-b) [3], который блокирует активацию лимфоцитов и макрофагов, через белок Foxp3 влияя на регуляторные Т-клетки и Тh-17, при этом сам TGF-b высвобождается благодаря активным формам кислорода, образовавшимся при стимуляции моноцитарной субпопуляции MDSC, которые, в свою очередь, нарушают структурную модификацию белка LAP, являющегося TGF-b связывающим белком и поддерживают его в неактивной форме, в связи с чем нарушается взаимодействие между LAP и TGF-b. Таким образом, TGF-b активируется с помощью гидроксильных радикалов, образующихся из активных форм кислорода [7].

Фармакологическая блокада C5aR1 в сингенной модели рака лёгких с нарушением роста опухоли снижает процент MDSC-клеток селезёнки и подавляет гены, связанные с иммуносупрессией, включая ARG1, IL6, IL10, CTLA4, LA63 и PDL1 в опухолевой среде [5].

С5а вызывает сильную провоспалительную инфильтрацию с секрецией МСР-1, ответственную за рекрутирование иммунодепрессивных макрофагов и увеличение аргиназы-1 и IL-10 [4].

Генерация С5а регулирует протуморогенные свойства тучных клеток и макрофагов, приводя к затруднённым противоопухолевым ответам Т-клеток CD-8 в модели плоскоклеточного канцерогенеза [3].

Доказано, что абляция PTX3, важного негативного регулятора воспаления и активации комплемента, приводит к усилению активации комплемента, продукции МСР-1 и росту макрофагов, способствующих образованию опухолей. Следовательно, фармакологическая блокада C5aR1 полностью изменяла эти проонкогенные эффекты [2].

Анафилатоксин С3а также способствует образованию опухоли. Передача сигналов, опосредуемая связыванием С3а с C3aR, способствует онкогенезу меланомы, ингибируя ответы нейтрофилов и CD4+ Т-клеток. Аутокринный комплемент С3 ингибирует опосредованные IL-10 цитотоксические свойства инфильтрирующих опухоль лимфоцитов CD8+ через рецепторы комплемента С3aR и C5aR1, усиливая рост меланомы и рака молочной железы [4].

Доказано, что в условиях гипоксии клетки рака лёгкого подавляют ингибиторы комплемента фактор Н и фактор J для повышения их восприимчивости к активации комплемента [2]. Это явление может стимулировать генерацию С5а, которая, в свою очередь, может способствовать гипоксическому стрессу в опухолевой среде, чтобы способствовать прогрессированию опухоли посредством ингибирования клеточного иммунитета [4].

Таким образом, изменённый гомеостаз комплемента реконструирует микроокружение опухоли, ингибируя противоопухолевые иммунные ответы, и способствует метастатическому распространению раковых клеток.

Списоклитературы:

1. Simon Freeley, John Cardone, Sira C. Gunther, Erin E. West, Thomas Reinheckel, Colin Watts, Claudia Kemper, Martin V. Kolev. Asparadinyl Endopeptidase (Legumain) Supports Human Th1 Induction via Cathepsin L-Mediated Intracellular C3 Activation // Frontiers in Immunology, Vol. 9, 2018.

2. Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Pio R, Lecanda F. Complement in Metastasis: A Comp in the Camp. Front. Immunol. 10:669. 2019.

3. Pio R, Ajona D, Ortiz-Espinosa S, Mantovani A, Lambris JD. Complementing in the Cancer-Immunity Cycle. Front. Immunol. 10:774. 2019.

4. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. (2016) 22:1865-74.

5. Corrales L, Ajona D, Rafail S, Lasarte JJ, Riezu-Boj JI, Lambris JD, et al. Anaphylatoxin C5a creates a favorable microenvironment for lung cancer progression. J Immunol. (2012) 189:4674-83.

6. Touw W, Cravedi P, Kwan W-H, Paz-Artal E, Merad M, Heeger PS. Receptors for C3a and C5a modulate stability of alloantigen-reactive induced refulatory T cells. J Immunol. (2013) 190:5921-5.

7. Gunn L, Ding C, Liu M, Ma Y, Qi C, Cai Y, et al. Opposing roles for complement component C5a in tumor progression and the tumor microenvironment. J Immunol. (2012) 189:2985-94.