XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – это сигнальный путь, отвечающий в организме за регуляцию артериального давления. При понижении артериального давления или в стрессовых ситуациях почки выделяют фермент - ренин. Ренин расщепляет белок крови ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I. Он преобразуется еще одним ферментом, который называется ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), в ангиотензин II.

Ренин – фермент, синтезируемый юкстагломерулярными клетками почечных афферентных артериол. Особенно интенсивно образование ренина происходит при ишемии почек. Локализация юкстагломерулярных клеток делает их особенно чувствительными к изменениям кровяного давления, а также концентрации ионов Na+ и К+ в жидкости, протекающей через почечные канальцы. Благодаря указанным свойствам любая комбинация факторов, вызывающая снижение объема жидкости (обезвоживание, падение кровяного давления, кровопотеря и др.) или снижение концентрации NaCl, стимулирует высвобождение ренина.

В то же время большинство регуляторов синтеза ренина действуют через почечные барорецепторы. На освобождение ренина оказывает влияние состояние ЦНС, а также изменение положения тела в пространстве. В частности, при переходе из положения лёжа в положение сидя или стоя секреция ренина увеличивается. Эта рефлекторная реакция обусловлена повышением тонуса симпатической части автономной нервной системы.

Основным субстратам, на который воздействует ренин, является ангиотензиноген– белок, входящий во фракцию альфа-2-глобулинов и синтезируемый в печени. Под воздействием глюкокортикоидов и эстрогенов синтез ангиотензиногена значительно возрастает. В результете действия ренина ангиотензиноген превращается в декапептид-ангиотензин I. Это соединение обладает чрезвычайно слабым действием и существенного влияния на уровень кровяного давления не оказывает.

Между тем ангиотензин I под воздействием так называемого ангиотензин превращающего фермента (АПФ) переходит в мощный сосудосуживающий фактор – ангиотензин II. АПФ (дипептидкарбооксипептидаза) является интегральным белком, расположенным преимущественно на мембране эндотелиальных клеток, эпителии, мононуклеарах, нервных окончаниях, клетках репродуктивных органов и др. Растворимая форма АПФ присутствует практически во всех жидкостях организма.

Принято выделять две изоформы АПФ. Первая из них получила условное наименование «соматической». Эта изоформа имеет ММ 170 кДа и включает гомологичные С- и N-домены. Вторая форма АПФ («репродуктивная») найдена в семенной жидкости, имеет ММ около 100 кДа и соответствует С-домену первой изоформы АПФ. Каждый из 2 указанных доменов содержит аминокислотные остатки, которые могут принимать участие в образовании связи с атомом цинка. Такие комплексы с цинком являются типичными для многих металлопротеиназ и оказываются основными участками взаимодействия фермента как с субстратом, так и с ингибиторами АПФ.

Следует заметить, что АПФ не только приводит к образованию ангиотензина II, но и разрушает брадикинин – соединение, расширяющее кровеносные сосуды. Следовательно, увеличение кровяного давления при воздействии АПФ связано как с образованием ангиотензина II, так и с распадом брадикинина.

Важную роль для действия АПФ играет ионный состав и, в частности, содержание ионов хлора. Так, при высокой концентрации Cl–С-домен АПФ гидролизует и брадикинин, и ангиотензин-I быстрее, чем N-домен. Во внеклеточных участках, где концентрация анионов хлора высока, за превращение ангиотензина-I отвечает преимущественно N-домен. Однако внутриклеточно, где концентрация Cl– низкая, N-домен может участвовать в гидролизе других пептидных субстанций.

За последние годы установлено, что АПФ играет важную роль в гемопоэзе, ибо под его воздействием ингибируется образование гематопоэтического пептида, тормозящего образование гематопоэтических клеток костного мозга.

Роль АПФ в организме была выявлена на мышах, лишенных гена АПФ. У таких животных отмечалось низкое кровяное давление, различные сосудистые дисфункции, нарушение структуры и функции почек и бесплодие у самцов.

Ангиотензин II увеличивает кровяное давление, вызывая сужение артериол, и является самым сильнодействующим из известных вазоактивных агентов. Кроме того, он по механизму обратной связи тормозит образование и высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками почки, что в конечном итоге должно восстанавливать нормальный уровень кровяного давления. Под воздействием ангиотензина II резко возрастает продукция основного минералокортикоида –альдостерона. Несмотря на то, что это действие является прямым, ангиотензин II не влияет на продукцию кортизола. Основное назначение альдостерона сводится к задержке Na+ (за счет усиления его реабсорбции в почечных канальцах) и выделению К+и Н+(главным образом через почки).

Ангиотензин II способен связываться со специфическими рецепторами клубочковых клеток надпочечника. Содержание этих рецепторов во многом зависит от концентрации ионов К+. Так, если уровень К+повышается, то возрастает число рецепторов к ангиотензину II в клубочковых клетках. При уменьшении концентрации ионов К+отмечается прямо противоположный эффект. Следовательно, ионы К+играют основную роль в действии ангиотензина II на надпочечники.

За последнее время установлено, что ангиотензин II способен активировать макрофаги, благодаря чему усиливается агрегация тромбоцитов и ускоряется свёртывание крови. Одновременно при этом высвобождается ингибитор активатора плазминогена-I(ИАП-1),что может сопровождаться депрессией фибринолиза. Ангиотензин II является одним из факторов, способствующих развитию атерогенеза, торможению апоптоза и усилению оксидативного стресса в тканях, тем самым провоцируя агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Ангиотензин II способен усиливать функцию миокарда, участвует в биосинтезе норадреналина и других физиологически активных веществ. Одновременно он может действовать как ростовой фактор, приводя к сосудистой и сердечной гипертрофии.

При тяжелых заболеваниях почек, сопровождающихся их ишемией, благодаря повышенному образованию и секреции ренина наблюдается стойкое повышение кровяного давления (почечная гипертензия). Применение ингибиторов АПФ в этих условиях приводит к быстрой нормализации кровяного давления.

У некоторых животных и у человека ангиотензин II при дальнейшем расщеплении до 7 аминокислот под воздействием фермента аминопептидазы превращается в гептапептид-ангиотензин III. Последний впервые был синтезирован в 70-х годах прошлого столетия. Ангиотензин III обладает меньшим сосудосуживающим эффектом, чем ангиотензин II, но при этом более активен в отношении альдостерона. Под действием ферментов аминопептидазы ангиотензин III расщепляется до 6 аминокислот и образует ангиотензин IV. Он менее активен, чем ангиотензин III и участвует в процессе гемостаза.

Также было доказано, что оба эти соединения оказывают влияние на уровень кровяного давления и продукцию альдостерона и довольно быстро разрушаются под воздействием ферментов ангиотензиназ.

Хотя ангиотензин II наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 также могут иметь значительную активность. К примеру, ангиотензин-(1-7), который образуется как из ангиотензина I, так и из ангиотензина II под влиянием эндопептидазы, вызывает повышение содержания NO путем стимуляции специфических AT1-7 рецепторов или АТ2-рецепторов. Более того, через AT1-рецепторы ангиотензин II вызывает формирование супероксида, который разрушает оксид азота. Следовательно, во время блокады AT1-рецепторов увеличивается содержание оксида азота вследствие снижения образования оксида азота.

В журнале Clin Sci London (2014), обращается внимание на пептид ангиотензин-(1-9). Это вещество давно известно как "побочный" продукт синтеза при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наряду с целым рядом других. В последние годы, однако, стала накапливаться информация о биологических эффектах ангиотензина-(1-9). Показано его протективное действие на сердечно-сосудистую систему. Авторы обсуждают ряд механизмов, благодаря которым это вещество действует благоприятно на фоне в целом нежелательных эффектов ангиотензина I.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что ангиотензин-ренино-альдостероновая система принимает активное участие в регуляции водно-электролитного обмена, поддержании нормального давления и кислотно-щелочного баланса в крови. За считанные доли секунд вырабатывается ренин, ангиотензин и альдостерон, которые регулируют постоянный объём крови и необходимую концентрацию воды и солей в организме.

Список литературы:
1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. «Наше тело (Медицинское сообщество)» [Электронный ресурс] – Электронные данные. – Режим доступа: https://vk.com/wall-27885374_256966

2.Пептид ангиотензин-(1-9) [Электронный ресурс] – Электронные данные. – Режим доступа: https://roscardio.ru/ru/news/item/538-peptid-angiotenzin-1-9.html

3. Активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - важное звено в патогенезе хронической сердечной недостаточности [Электронный ресурс] – Электронные данные. – Режим доступа: https://vetconsultplus.ru/052016/Renin-angiotenzin-aldosteronovaja-sistema-Recetory-angiotenzina-Patogenez-HSN.html

2. Шестакова, М.В. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Перспективы ее терапевтическойблокады / М.В. Шестакова // Терапевтический архив. - 2011., стр. 158-181
3. Дзяк Г.В., Васильева Л.И. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы каккраеугольный камень лечения хронической сердечной недостаточности. – 2009 стр. 15

Код для цитирования: Скопировать