XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Между обменом углеводов и увеличением количества раковых клеток существует взаимосвязь. Это было установлено еще в 20-х годах прошлого столетия. При лечении людей, которые были больны сахарным диабетом, А. Браунштейн в 1921 году заметил, что у тех, кто болел раком, уровень глюкозы в крови становился меньше. Культивируя в растворах доброкачественные и злокачественные ткани, которые содержали глюкозу, он установил, что раковая ткань потребляет намного больше глюкозы, чем мышцы и печень. В 1922 году Р. Бирих исследовал накопление молочной кислоты в опухолевых тканях и доказал, что лактат необходим для проникновения опухолевых клеток в окружающую ткань. Отто Варбург и его коллеги обнаружили, что в аэробных условиях опухолевые ткани метаболизируют примерно в десять раз больше глюкозы, чем нормальные ткани [1]. Этот биохимический феномен называют эффектом Варбурга. В наши дни эффект Варбурга используют в диагностике рака, так как его развитие рака усиленное расщепление глюкозы. В результате окисления одной молекулы глюкозы образуется две молекулы пировиноградной кислоты. В клетках при нормальных условиях пируват окисляется в митохондриях мультиэнзимным пируватдегидрогеназным комплексом, образуя ацетил-КоА, который затем используется в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). При этом образуется 36-38 молекул АТФ, т.к. окисление пировиноградной кислоты в митохондриях дает более 30 молекул АТФ по сравнению с его восстановлением до лактата с помощью лактатдегидрогеназы, что происходит в анаэробных условиях или же в раковых клетках благодаря эффекту Варбурга. В последние несколько лет было показано, что злокачественные раковые клетки могут восполнять дефицит энергии, увеличивая экспрессию гликолитических ферментов, а также переносчиков глюкозы ГЛЮТ. Так ГЛЮТ1 и ГЛЮТ3 непосредственно обеспечивают облегченную диффузию глюкозы, которые также обеспечивают повышенный гликолитический поток при пониженных концентрациях внеклеточной глюкозы. Выделяют в основном четыре вероятных фактора, которые могут провоцировать метаболический переход от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу в онкоклетках. Первый — это дефект или нарушение функции митохондрий, что было непосредственно предложено Варбургом как одна из возможных причин онкогенеза. Соматические мутации в митохондриальной ДНК в генах могут повлечь за собой повышение продукции активных форм кислорода и накопление промежуточных соединений цикла трикарбоновых кислот (например, сукцината и фумарата), которые активируют стабилизацию фактора, приводящего к гипоксии, инактивацию супрессоров опухолей и активацию нескольких онкогенов фосфоинозитид-3-киназы [2]. В раковых клетках они играют основную роль в противодействии апоптозу и активизации пролиферации путем перепрограммирования метаболизма опухолевых клеток. Также они затормаживают окисление жирных кислот, увеличивая синтез липидов в цитозоле, активируют ключевой регулятор роста и пролиферации клеток (mTOR), который интегрирует передачу сигналов от инсулина и факторов роста о доступности аминокислот, энергетическом состоянии клетки и уровне кислорода. В опухолевых клетках было показано, что mTOR обуславливает аэробный гликолиз путем активизации основных ключевых гликолитических ферментов, в частности, посредством его нижестоящих эффекторов. Эти факторы транскрипции участвуют в экспрессии пируваткиназы М2, основного важного гликолитического фермента для быстрорастущих клеток [3].

Увеличение содержания глюкозы в плазме крови способствует развитию основных признаков рака, таких как чрезмерный рост раковых клеток, прогрессирование клеточного цикла и ангиогенез. Это происходит за счет негибкости субстрата по сравнению с нормальными клетками. С прогрессирующим онкогенезом раковые клетки становятся все более «зависимыми» от аэробного гликолиза. Исследования показывают, что злокачественные клетки быстро теряют АТФ и совершают апоптоз или процесс самопрограммируемой клеточной гибели при недостатке глюкозы. А добавление инсулина в среду с высоким содержанием глюкозы приводит к увеличению скорости роста раковых клеток на 20-40% [4].

Доставка избыточного количества глюкозы в опухолевую ткань оказывает также другие негативные воздействия на организм. Во-первых, повышение уровня сахара в крови ухудшает транспорт витамина С в клетки, отвечающие за иммунитет. А этот витамин необходим для эффективного фагоцитоза, митоза, ослабления иммунного ответа на злокачественные клетки. Во-вторых, повышенный уровень глюкозы активирует моноциты и макрофаги с образованием провоспалительных цитокинов, которые также играют важную роль в прогрессировании рака. В-третьих, повышенное содержание глюкозы в крови повышают уровень инсулина и свободного инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1 – это гормон, который воздействует на гипофиз, вызывая метаболические и эндокринные эффекты, в том числе, рост и репликацию клеток), двух мощных антиапоптотических факторов и факторов роста для большинства раковых клеток. Как инсулин, так и ИФР-1 активируют сигнальный путь PI3K / Akt / mTOR, связываясь с рецептором ИФР-1 и рецептором инсулина. Также инсулин повышает выделение интерлейкина 6 (IL-6), цитокина адипоцитов человека. Поэтому можно предположить, что прием пищи, многократно повышающий концентрацию глюкозы в крови, обеспечивает дополнительные стимулы роста для опухолевых клеток. Ограничение питания, снижение потребления углеводов - это простые пути уменьшения риска развития новообразований. В 1885 году, Э. Фрейнд описывал признаки гипергликемии, и выяснилось, что у всех из 70, страдающих раком, возникает нарушение чувствительности периферических тканей к инсулину и толерантности к глюкозе [5]. Как диабет, так и рак характеризуются общим патофизиологическим состоянием хронической воспалительной передачи сигналов и связанной с ними резистентностью к инсулину. Считается, что у больных раком резистентность к инсулину опосредуется реакцией острой фазы, которая запускается противовоспалительными цитокинами. В исследованиях на людях и животных показало, что удаление опухоли приводило к очищению плазмы крови от глюкозы, и позволило предположить, что эти цитокины образуются в самой опухолевой ткани.

В печени воспалительный процесс приводит к росту скорости глюконеогенеза, который стимулируется лактатом, выделяемым из опухоли. Глюконеогенез требует больших энергетических затрат, это может способствовать раковой кахексии. Несмотря на усиление липолиза, продукция печенью кетоновых тел у больных раком, в отличие от голодания, не повышается. Как известно, кетоновые тела ацетоацетат и гидроксибутират противодействуют протеолизу, обеспечивая энергией мозг и мышцы. В мышцах поглощение глюкозы и синтез гликогена подавляются уже на ранних стадиях развития опухоли, в то время как окисление жирных кислот остается неизменным.

Поддерживающее влияние инсулина на рост опухоли известно с 1924 года, когда Гендель и Таденума описали питательный эффект инсулина для опухолевой ткани на животной модели, демонстрируя то, что снижение инсулина может подавлять развитие рака. Было показано, что даже ограничение потребления углеводов положительно влияет на ингибирование канцерогенеза и на задержку роста опухоли. Экспериментально доказало, что у мышей, которые обычно имеют большой риск развития рака молочной железы из-за особых генетических мутаций, не было опухолей даже при достижении 1 года, когда их рацион был ограничен в углеводах (с опухолью умерли только 3 из 11 мышей). В то же время, среди тех животных, которые придерживались углеводной диеты, почти у половины развивались опухоли (с опухолью умерли 7 из 10 мышей). При этом в группе, где потреблении углеводов было низкое, уровень инсулина в крови был также низким [6]. Результаты этого исследования показывают, что пища с высоким содержанием углеводов стимулирует развитие рака молочной железы.

Здоровые клетки для извлечения энергии обычно используют глюкозу и кетоновые тела, образующиеся в результате липолиза. А клетки рака, в большинство случаев, лишены способности усваивать кетоновые тела, поэтому повышение кетоза уменьшает риск роста и развития рака. Снижение уровня инсулина увеличивает вероятность кетоза, в частности, если ограничение углеводов сочетается с ограничением калорий или прерывистым голоданием, а также физической активностью. Сейфрид и Шелтон указали на то, что кетоновые тела могут помочь в профилактике рака благодаря тому, что способны защищать митохондрии от воспаления [2]. Диеты с низким содержанием углеводов более насыщающие, это позволяет избежать чрезмерного потребления калорий или использовать прерывистое голодание как дополнительное изменение образа жизни.  Другая потенциальная польза диет с низкой гликемической нагрузкой заключается в их влиянии на воспалительные процессы, которые происходят в различных тканях организма человека. Воспаление является одним из признаков раннего онкогенеза и сопровождает большинство видов рака. Учитывая эти данные, можно предположить, что прием пищи, с ограниченным количеством углеводов снижает риск развития и прогрессирования рака за счет уменьшения воспалительной реакции. 

Большинство злокачественных клеток для получения энергии потребляют больше глюкозы по сравнению с доброкачественными клетками той же ткани и способны проводить гликолиз даже в аэробных условиях (эффект Варбурга) [1]. Есть доказательства того, что у людей хроническая гипергликемия и повышенный уровень инсулина в крови способствуют развитию онкологических заболеваний. Рак можно назвать болезнью митохондриального обмена веществ.  При таких метаболических изменениях оптимизирования митохондриальной функции можно достичь путем корректировки определенных факторов образа жизни, таких как низкоуглеводная диета и физические упражнения. Как показывают исследования, такие диеты полезны и безопасны. Ограничение углеводов снижают риск развития и прогрессирования рака без потери веса.

Таким образом, уменьшив количество потребляемых с пищей углеводов, можно добиться результатов, которые приводят к уменьшению воспаления и стимуляции развития и роста рака:

1 - снижение уровня глюкозы в сыворотке крови;

2 - снижение уровня mTOR;

3 - снижение уровня инсулина;

4 - снижение ИФР-1.

Список литературы:

1. Koppenol WH, Bounds PL, Dang CV. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2011;11:325–327.

2. Seyfried TN, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutr Metab (Lond) 2010

3. Sun Q, Chen X, Ma J, Peng H, Wang F, Zha X, Wang Y, Jing Y, Yang H, Chen R. et al.Mammalian target of rapamycin up-regulation of pyruvate kinase isoenzyme type M2 is critical for aerobic glycolysis and tumor growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:4129–4134.

4. Lee C, Longo VD. Fasting vs dietary restriction in cellular protection and cancer treatment: from model organisms to patients. Oncogene. 2011;30:3306–3313.

5. Masur K, Vetter C, Hinz A, Tomas N, Henrich H, Niggemann B, Zanker KS. Diabetogenic glucose and insulin concentrations modulate transcriptome and protein levels involved in tumour cell migration, adhesion and proliferation. Br J Cancer. 2011;104:345–352.

6. Ho VW, Leung K, Hsu A, Luk B, Lai J, Shen SY, Minchinton AI, Waterhouse D, Bally MB, Lin W, A Low Carbohydrate, High Protein Diet Slows Tumor Growth and Prevents Cancer Initiation. Cancer Res. 2011.