XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

ВВЕДЕНИЕ

Методы исследования лекарственных веществ подразделяются на физические, химические, физико-химические, биологические.

К широко используемым для количественного определения лекарственных веществ химическим методам относят гравиметрический (весовой), титриметрический (объемный), газометрический анализ и количественный элементный анализ [9].

Титриметрические (объемные) методы – наиболее распространенные в фармацевтическом анализе методы, отличающиеся значительно меньшей трудоемкостью, чем гравиметрический метод, и достаточно высокой точностью[8,10].

Одним из широко применяемых в анализе титриметрических методов является комплексонометрия. Метод комплексонометрии применяют для определения неорганических и элементорганических лекарственных препаратов, диссоциирующих с образованием ионов металлов (чаще всего это соли кальция, магния, цинка). Поэтому знание особенностей применения метода комплексонометрии, владение методикой его проведения для данных препаратов, широко представленных в ассортименте аптек, является весьма актуальным.

Целью выпускной квалификационной работы является изучение метода комплексонометрии и возможность его применения в анализе лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:

- методом контент-анализа изучить теоретический материал, содержащий информацию о комплексонометрическом методе;

- дать общую характеристику метода комплексонометрии;

- ознакомиться с условиями комплексонометрического титрования;

- рассмотреть основные индикаторы комплексонометрии;

- рассмотреть возможности применения метода комплексонометрии;

- провести анализ таблеток кальция глюконата с использованием метода комплексонометрии.

Объект исследования: таблетки Кальция глюконата по 500 мг №10, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ» г. Екатеринбург, серия 160818.

Методы исследования: контент-анализ, фармакопейный анализ, экспресс-анализ.

Глава 1. СУЩНОСТЬ МЕТОДА КОМПЕЛКСОНОМЕТРИИ

Общая характеристика метода комплексонометрии

Титриметрический анализ – это методы количественного анализа, основанные на измерении объема раствора реактива известной концентрации, расходуемого для реакции с определяемым веществом [3].

Титриметрический анализ может быть основан на различных типах химических реакций:

- кислотно-основное титрование – реакции нейтрализации;

- окислительно-восстановительное титрование – окислительно-восстановительные реакции;

- осадительное титрование – реакции, протекающие с образованием малорастворимого соединения, при этом изменяются концентрации осаждаемых ионов в растворе;

- комплексонометрическое титрование – реакции, основанные на образовании прочных комплексных соединений ионов металлов с комплексоном, при этом изменяются концентрации ионов металлов в титруемом растворе.

Среди объемных методов анализа, принятых для количественного определения лекарственных веществ широкое распространение получил комплексонометрический метод, основанный на реакции образования прочных комплексов полиаминокарбоновых кислот с ионами металлов Ca²⁺, Mg²⁺ ,Zn²⁺. Поэтому эти кислоты называются комплексонами [3,4].

В Государственные фармакопеи (ГФ) была включена общая фармакопейная статья (ОФС) «Комплексонометрическое титрование».

Так согласно ОФС. 1.2.3.0015.15 «Комплексонометрическое титрование» – это метод титриметрического анализа, основанный на реакции комплексообразования катионов металлов с комплексонами – аминополикарбоновыми кислотами и их солями [21].

Комплексонами называют группу органических веществ, являющихся производными полиаминополикарбоновых кислот, содержащих одну или несколько аминодикарбоксильных групп – N(CH₂COOH)₂. Хелаты комплексонов называют комплексонатами. С помощью комплексонов может быть определено более 60 элементов. Синтезировано большое число различных комплексонов, но в титриметрии наиболее часто имеют дело со следующими комплексонами:

Комплексон I, нитрилотриуксусная кислота (НТУ), N(CH₂COOH)₃, торговое название «Трилон А», представляющая собой тетрадендатный лиганд, кратко обозначаемый H₃Y и структурной формулой

Комплексон II, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТУ), (HOOCH₂C)₂NCH₂CH₂N(CH₂COOH)₂, кратное обозначение H₄Y. ЭДТУ плохо растворима (при 220С растворимость 2 г/л), является шестидентантным лигандом.

Комплексон III, этилендиаминтетраацетат динатрия (ЭДТА), торговое название «Трилон Б», кратное обозначение Na₂H₂Y, структурная формула

ЭДТА – относительно хорошо растворимая соль (при 220С растворимость 108 г/л), являющаяся, как и ЭДТУ, шестидентантным лигандом.

Комплексон IV, диаминциклогексатетрауксусная кислота (ДЦТУ) образует более прочные комплексы, чем ЭДТА.

Указанные простейшие комплексоны используются в качестве титрантов в количественном анализе солей тяжелых металлов.

В настоящее время среди известных комплексонов наибольшее применение для комплексонометрического титрования получила динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, известная под названием: натрия эдетат, трилон Б, комплексон III, хелатон III и др.

Натрия эдетат образует с катионами различных металлов в стехиометрическом отношении (1:1) устойчивые и хорошо растворимые в водекомплексонаты, что позволяет использовать его для количественного определения алюминия, висмута, кальция, магния, свинца, цинка и других ионов металлов в лекарственных препаратах [3,5].

При комплексонометрическом титровании необходимо соблюдение следующих условий:

В точке эквивалентности катионы должны быть прочно связаны в комплексе;

Константа нестойкости этих комплексов должна быть незначительной, то есть комплексные соли должны легко разрушаться;

Отсутствие побочных реакций с ионами титруемого металла;

Должен быть контрастный переход окраски индикаторов;

Главное условие – строго определенное значение рН = 8 до 10, которое достигается добавлением аммиачно-буферного раствора [4].

Индикаторы метода

Определение точки эквивалентности при комплексонометрическом титровании может быть проведено различными способами.

Во-первых, используют обычные кислотно-основные индикаторы, так как реакция комплексообразования сопровождается выделением ионов водорода в количестве, эквивалентном количеству определяемого катиона:

Ме^- + Н₂Ind → МеInd +2Н⁺

Выделившуюся кислоту определяют методом нейтрализации с обычными кислотно-основными индикаторами.

Во-вторых, применяют металл-индикаторы, представляющие собой органические красители, которые образуют с катионами определяемых элементов растворимые в воде окрашенные комплексные соединения.

Получаемые при этом комплексные соединения менее устойчивы, чем внутрикомплексные соли, образуемые определяемыми катионами с комплексонами. Поэтому в процессе титрования комплексоном раствора, содержащего окрашенное комплексное соединение, образуемое определяемыми катионами с индикатором, в точке эквивалентности наблюдается изменение окраски раствора. Это объясняется тем, что комплексное соединение индикатора разрушается и индикатор выделяется в свободном виде. Так как окраска свободного индикатора, то происходит изменение титруемого раствора [8].

Рассмотрим небольшую характеристику индикаторов:

Эриохром Черный Т (протравной черный II) – это однородный порошок темно-коричневого цвета, мало растворим в воде. Является органическим азокрасителем группы диоксиазонафталина, диссоциирующий с образованием Н⁺, Н₂Ind^-, НInd^---. В его молекулу входят две фенольные группы и хромофорная азогруппа. Поэтому эриохром черный Т способен реагировать с ионами металла-комплексообразователя с образованием комплексных соединений. В щелочной среде (рН= 9,5 – 10,0) имеет синюю окраску, а его комплексы с ионами металлов (Mg²⁺, Zn²⁺, Са²⁺) в техже условиях красновато-фиолетовые. Переход окраски при прямом титровании от красно-фиолетовой к синей [8].

Рисунок 1. Индикатор Эриохром Черный Т

Хромоген темно-синий (кислотный хром темно-синий) – однородный порошок темно-коричневого цвета. В щелочной среде (рН = 9,5 – 10,0) имеет сине-фиолетовое окрашивание, а его комплексы с кальцием, магнием, цинком в тех же условиях вишнево-красного цвета. переход окраски при прямом титровании от вишнево-красной к сине-фиолетовой [8].

Рисунок 2. Индикатор Хромоген темно-синий

Ксиленоловый оранжевый – красно-оранжевый порошок, легко растворим в воде, разведенных кислотах, нерастворим в спирте и эфире. Является органическим красителем трифенилметанового ряда. В сильнокислых растворах имеет розовую окраску, переходящую при рН > 2 в желтую, в щелочной среде (рН > 6) окрашен в красно-фиолетовый цвет. Переход окраски при прямом титровании от красной к желтой [8].

Рисунок 3. Индикатор Ксиленоловый оранжевый

Мурексид (пурпурат аммония) представляет собой темно-красный порошок. Водный раствор мурексида окрашен в фиолетово-красный цвет, изменяющийся в зависимости от среды: при рН<9 – красно-фиолетовый, рН=9-10 – фиолетовый, рН>11 – сине-фиолетовый. С катионами кальция, никеля, кобальта, меди и другими мурексид образует комплексные растворимые в воде соединения красного или желтого цвета, разлагаемые комплексоном III с образованием более устойчивых внутрикомплексных солей. В процессе титрования солей кальция и других металлов в присутствии мурексида в точке эквивалентности наблюдается изменение красного цвета раствора в сине-фиолетовый цвет [8,9].

Рисунок 4. Индикатор Мурексид

1.3. Применение метода комплексонометрии в анализе фармацевтических препаратов

В соответствии с требованиями ГФ комплексонометрию используют для количественного определения неорганических фармакопейных препаратов магния (магния оксид, магния сульфат, магния карбонат основной); цинка (цинка оксид, цинка сульфат); свинца (свинца оксид); кальция (кальция хлорид); висмута (висмута нитрат основной). Кальциевые соли органических кислот, растворимые в воде (кальция лактат, кальция глюконат, кальция пангамат, кальция пантотенат), определяют так же, как и кальция хлорид. Нерастворимые в воде бепаск (n-бензоиламиносалицилат кальция) предварительно минерализуют прокаливанием до образования оксида кальция, а затем растворяют в соляной кислоте и титруют раствором Трилона Б [9].

Магний относится к элементам, наиболее широкого распространения в природе. Известно около 200 минералов, содержащих магний. Обладая высокой химической активностью, в свободном виде не встречается. В больших количествах магний присутствует в виде карбонатов, образуя широко распространенные минералы – доломит (MgCO₃∙CaCO₃) и магнезит (MgCO₃).

Фармакопейными препаратами неорганических соединений магния является: магния оксид и магния сульфат.

Неорганические соединения магния применяют в медицинской практике в виде магния оксида и магния сульфата.

Неорганические соединения магния применяют в медицинской практике в виде магния оксида, магния карбоната основного, магния сульфата и др. [7,12].

Официальным методом количественного определения лекарственных средств магния является комплексонометрический.

При этом в качестве индикатора используется чаще всего кислотный хромовый черный специальный (эриохром черный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде [10].

Кислотный хромовый черный специальный взаимодействует с Mg²⁺ при рН 9,5 – 10 с образованием винно-красного комплекса lnd ∙ Mg:

Рисунок 5. Комплекс металла с индикатором

Константа устойчивости у комплексного соединения иона магния с индикатором меньше, чем у соединения магния с трилоном Б. Поэтому после добавления индикатора вначале образуется менее прочное комплексное соединение магния с кислотным хром черным специальным (красно¬-фиолетовое окрашивание). В эквивалентной точке ион магния полностью переходит в более прочное внутрикомплексное соединение с титрантом. При этом раствор приобретает окраску свободного индикатора (синее окрашивание). Выделяющаяся при титровании серная кислота сдвигает равновесие реакции влево, поэтому для полноты протекания процесса необходимо добавлять буферный раствор:

Рисунок 6 . Комплекс металла с индикатором

Прочность образующегося октаэдрического комплексного аниона [ЭДТА Mg(II)]2- легко объяснима, если принять во внимание хелатную природу комплексона, образующего координационные связи с ионом металла с помощью двух донорных атомов азота и четырех атомов кислорода карбоксильных групп:

Рисунок 7. Октаэдрический комплекс аниона

Факторы эквивалентности как катиона магния, так и ЭДТА, равны единице, так как комплексонат магния имеет состав 1:1.

Препараты кальция в настоящее время находят широкое применение в медицине.

Название элемента происходит от лат. calx (в родительном падеже calcis) — «известь», «мягкий камень».

Фармакопейными препаратами являются кальция хлорид и кальция сульфат. Из соединений кальция в медицине применяют также соли органических кислот, например, глицерофосфат кальция, кальция глюконат.

Кальция хлорид - макроэлемент (источник макроэлемента), оказывает противоаллергическое, противовоспалительное, гемостатическое, дезинтоксикационное действие. Восполняет дефицит ионов кальция, необходимых для передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности сердца, формирования костной ткани, свертывания крови. Кальция хлорид входит в состав препаратов губка гемостатическая с амбеном, губка антисептическая с канамицином.

Жженый гипс употребляется в медицине для наложения гипсовых повязок. Смешанный с небольшим количеством воды до кашицеобразной массы, он снова присоединяет воду, превращаясь в дигидрат CaSО₄ 2Н₂0, и в таком виде быстро застывает. Гипс применяется также в стоматологической практике для снятия слепков с челюстей при изготовлении искусственных зубов. Хранение в хорошо укупоренных стеклянных и жестяных банках в сухом прохладном месте [21].

Официнальным методом количественного определения кальция хлорида в препарате является комплексонометрический метод с индикатором кислотным хромовым темно-синим (2-(2-оксифенилазо)-1,8-диоксинафталин-3,6-дисульфокислота; относится к группе азокрасителей)

Сущность определения заключается в том, что индикатор в присутствии аммиачного буферного раствора образует с ионом кальция комплексное соединение (розовое окрашивание):

Индикатор реагирует с катионом кальция в щелочной среде с образованием вишнево-красного комплексного соединения. При титровании раствором трилона Б в точке эквивалентности происходит изменение окраски раствора на сине-сиреневую.

При титровании трилоном Б вначале связываются находящиеся в растворе ионы кальция.

Затем Трилон Б связывает ион кальция, содержащийся в менее прочном его комплексе с индикатором. Поэтому в эквивалентной точке раствор приобретает окраску свободного индикатора (сине-фиолетовую).

Так как препараты кальция являются фармакопейными препаратами, рассмотрим фармакопейную методику проведения количественного определения кальция хлорида в субстанции.

Около 0,8 г (точная навеска) субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки. К 25,0 мл приготовленного раствора прибавляют 5 мл аммония хлорида буферный раствор pH 10,0, 0,1 г индикаторной смеси хромового тёмно-синего или 0,15 мл раствора хромового тёмно-синего и титруют 0,05 М раствором натрия эдетата до сине-фиолетового окрашивания.

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 10,95 мг СаСl₂ • 6Н₂0.

Содержание кальция хлорида в препарате должно быть не менее 98,0% [15,16].

Количественное определение кальция глюконата проводится также комплексонометрическим методом.

Фармакопейная методика определения кальция глюконата в субстанции проводится по следующей методике: около 0,4 г (точная навеска) субстанции растворяют при нагревании в 20 мл воды. После охлаждения прибавляют 10 мл аммиачного буферного раствора и титруют 0,05 М раствором натрия эдетата до появления сине-фиолетового окрашивания (индикатор — 0,5 мл раствора кислотного хромового темно-синего) [13].

1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата соответствует 22,42 мг кальция глюконата С₁₂Н₂₂СаО₁₄Н₂О.

Рисунок 8. Определение кальция глюконата в субстанции

Таким образом, нами были изучены особенности применения метода комплексонометрии в анализе лекарственных препаратов, проведен анализ современных публикаций по комплексонометрии, на основании которого была дана общая характеристика данного метода, рассмотрены условия титрования и основные индикаторы.

ГЛАВА 2. МЕТОД КОМПЛЕКСОНОМЕТРИИ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (НА ПРИМЕРЕ ТАБЛЕТОК КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА)

2.1. Характеристика объекта исследования

В качестве объекта нашего исследования выбраны таблетки кальция глюконата, количественное определение которых будет проведено методом компексонометрического титрования.

Согласно общей фармакопейной статье ОФС.1.4.1.0015.15 таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошков или гранул или другим подходящим способом.

Таблетки могут содержать одно или несколько действующих веществ с добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Таблетки представляют собой прямые круглые цилиндры с плоской или двояковыпуклой верхней и нижней поверхностью, цельными краями. Также они могут иметь и иную форму, например, овальную, многоугольную. Возможно наличие фаски. [21]

Контроль качества таблеток направлен на предотвращение выпуска заводами-изготовителями препаратов, не соответствующих требованиям, утвержденной на них нормативной документации.

Для подтверждения качества таблетки подвергают следующим испытаниям:

- описание;

- однородность массы;

- распадаемость;

- прочность на истирание;

- однородность дозирования;

- подлинность;

- количественное определение.

В качестве объекта нашего исследования выбраны таблетки кальция глюконата по 500 мг №10, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ» г. Екатеринбург, серия 160818.

TabulettaeCalciigluconatis 0,5

Состав на одну таблетку:

Кальция глюконата – 0,5

Крахмала – 0,026

Талька – 0,0015

Кальция стеарата – 0,004

Рисунок 9. Объект исследования

Фармакологическое действие – противовоспалительное, восполняющее дефицит кальция, противоаллергическое, гемостатическое, дезинтоксикационное. Участвует в передаче нервных импульсов, в сокращении скелетной и гладкой мускулатуры, в свертывание крови и других физиологических процессах [14].

Показания к применению – недостаточность паращитовидных желез, гипокальциемия, аллергические заболевания и осложнения, связанные с приемом лекарств, повышенная проницаемость сосудов, кожные заболевания (зуд, экзема, псориаз), кровотечения, паренхиматозный гепатит, токсические поражения печени, нефрит, эклампсия, гиперкалиемическая форма пароксизмальной миоплегии, отравление солями магния, щавелевой и фтористой кислотами [11,12].

Согласно данным Государственного реестра на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано 13 таблетированных лекарственных форм кальция глюконата, представленных в таблице 1.

Таблица 1

Таблетированные лекарственные формы кальция глюконата, зарегистрированные на российском фармацевтическом рынке

№ п/п	Дозировка	Производитель	Регистрационное удостоверение	Субстанция
1	2	3	4	5
1	500 мг	ООО "Велфарм", г.Курган, Россия	ЛП-004907	«Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.
2	500 мг	ООО "Атолл", г. Жигулёвск, Россия	ЛП-002285	«Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.
3	500 мг	ОАО "Тюменский химико-фармацевти-ческий завод", .Тюмень, Россия	ЛП-001622	«Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.

Таблица 1 (продолжение)

4	500 мг	ОАО «Татхимфарм-препараты", г.Казань, Россия	ЛС-002454	«Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.
5	500 мг	ОАО "Уралбиофарм", г. Екатеринбург, Россия	ЛП-000802	«Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай; «Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай.
6	500 мг	ОАО "Биосинтез", г. Пенза, Россия	ЛС-002729	«Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай; «Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай.
7	500 мг	ЗАО "Московская фармацевтическая фабрика", г.Москва, Россия	ЛП-000495	«Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай; «M&O-weg 13, 9563 TM Ter Apelkanaal», Нидерланды.
8	500 мг	ОАО "Фармстандарт-Лексредства", г.Курск, Россия	ЛС-002163	«Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай; ОАО"Фармстандарт-Лексредства", Россия.
9	500 мг	ООО "ЛЮМИ", г. Екатеринбург, Россия	ЛСР-006251/10	«Джейанг Руибанг Лабораториз», Китай.
10	500 мг	АО"Производственная фармацевтическая компания Обновление", г. Новосибирск, Россия	ЛС-000651	«Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.
11	500 мг	АО"Фармацевтическое предприятие "Оболенское", г.п. Оболенск, Россия	ЛСР-000287/10	ОАО"Фармстандарт-Лексредства", Россия; «Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай; «Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай.
12	500 мг	АО "Медисорб", г. Пермь, Россия	Р N003414/01	«Чжэцзян Жуйбан Лабораториз», Китай; «Джиангкси Синьганьцзян Фармацевтическая компания», Китай.
13	500 мг	ОАО "Авексима", г. Ирбит, Россия	ЛСР-002034/08	ОАО"Фармстандарт-Лексредства», Россия.

Как видно из таблицы, все препараты - таблетки выпускаются в одной дозировке – 500 мг, в основном в упаковке по 10 штук, практически все предприятия, выпускающие таблетки кальция глюконата, в своем производстве используют китайскую субстанцию.

Контроль маркировки

Маркировка гарантирует применение лекарственного препарата по назначению, исключает перепутывание таблеток и их фальсификацию.

На первичной упаковке указаны: торговое название препарата, дозировка, фасовка, наименование предприятия-изготовителя, его адрес, товарный знак, № серии, срок годности, условия хранения препарата. Приводится регистрационный номер, штриховой код лекарственного препарата [2].

Рисунок 10. Элементы маркировки

Заключение: маркировка лекарственного препарата соответствует нормативным документам.

Контроль упаковки

Лекарственный препарат должен иметь первичную и вторичную упаковки, защищающие таблетки от воздействия факторов окружающей среды и обеспечивающих целостность таблеток при транспортировке, хранении и применении [1,2].

Заключение: таблетки кальция глюконата упакованы по 10 таблеток в контурною безъячейковую упаковку из бумаги с полиэтиленовым покрытием.

Исследование внешнего вида таблеток кальция глюконата

Оценку внешнего вида таблеток осуществляли визуальным осмотром невооруженным глазом 20 таблеток.

Рисунок 11. Исследование внешнего вида таблеток

Согласно ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры» определяли диаметр и высоту таблеток, которые должны соответствовать диаметру – 10 мм, высоте – 3 мм, а также типу, цвету таблеток [21].

Результаты исследования

С помощью штангенциркуля определяли размеры таблеток:

- диаметр – 10 мм;

- высота – 3 мм.

Рисунок 12. Определение диаметра и высоты таблеток

Так как диаметр таблеток более 9 мм, то согласно ОФС.1.4.1.0015.15. «Таблетки» необходимо наличие риски.

Заключение: таблетки кальция глюконата – это круглые цилиндрической формы таблетки, белого цвета, цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, с риской.

2.2. Определение однородности массы

Масса таблетки связана с точностью дозировки лекарственного средства и тем самым выступает в качестве гаранта его терапевтического действия. Использование в современном производстве высокопроизводительных процессов, изготавливающих сотни тысяч таблеток в час, поставило важную задачу технологического контроля массы таблеток [6].

Определение однородности массы таблеток кальция глюконата проводим по методике Государственной фармакопеи 14 издания, статья ОФС. 1.4.2.0009.15 «Однородность массы дозированных лекарственных форм» [21].

Для анализа брали 20 таблеток и взвешивали каждую с точностью до 0,0001 г.

Рисунок 13. Определение общей массы

Точные массы 20 таблеток

m₁= 0,5315 m₁₁= 0,5314

m₂= 0,5314 m₁₂= 0,5260

m₃= 0,5246 m₁₃= 0,5278

m₄= 0,5259 m₁₄= 0,5293

m₅= 0,5225 m₁₅= 0,5244

m₆= 0,5311 m₁₆= 0,5302

m₇= 0,5315 m₁₇= 0,5343

m₈= 0,5264 m₁₈= 0,5318

m₉= 0,5219 m₁₉= 0,5282

m₁₀= 0,5291 m₂₀= 0,5318

Затем полученные массы суммировали и делили на 20, таким образом, рассчитывали среднюю массу одной таблетки.

Находим общую массу по формуле 1:

m_общ= m₁+m₂+…+m₂₀ (1)

m_общ=0,5315+0,5314+0,5246+0,5259+0,5225+0,5311+0,5315+0,5264+0,5219+0,5291+0,5314+0,5260+0,5278+0,5293+0,5244+0,5302+0,5343+0,5318+0,5282+0,5318.

m_общ=10,2711

Определяем среднюю массу одной таблетки по формуле 2

(2)

Далее определяли процент отклонений в массе отдельных таблеток от средней массы, который рассчитывали по формуле 3:

(3)

где: х – отклонение от средней массы, %

m_т – масса таблетки, г

m_ср – средняя масса таблетки, г

Пример расчета отклонений от средней массы для таблетки 1

Расчет пределов допустимых норм отклонений от средней массы

0,5136 – 100%

х – ±5%

х= = ± 0,0257

0,5136 – 0,0257 = 0,4879

0,5136 + 0,0257 = 0,5393

[0,4879 – 0,5393]

Результаты расчетов представлены в таблице 2

Таблица 2

Изучение однородности массы таблеток кальция глюконата

№ определения	Масса таблетки, г	Относительное отклонение, %	Допустимое отклонение	Заключение
1	0,5315	3,48	±5%	соответствует
2	0,5314	3,46		соответствует
3	0,5246	2,14		соответствует
4	0,5259	2,39		соответствует
5	0,5225	2,19		соответствует
6	0,5311	3,40		соответствует
7	0,5315	3,48		соответствует
8	0,5264	2,49		соответствует
9	0,5219	1,61		соответствует
10	0,5291	3,01		соответствует
11	0,5314	3,46		соответствует
12	0,5260	2,41		соответствует
13	0,5278	2,76		соответствует
14	0,5293	3,05		соответствует
15	0,5244	2,10		соответствует
16	0,5302	3,23		соответствует
17	0,5343	4,03		соответствует
18	0,5382	3,54		соответствует
19	0,5318	2,90		соответствует
20	0,5318	3,54		соответствует

Заключение: данные таблицы свидетельствуют, что средняя масса таблеток кальция глюконата составила 0,5136, отклонение от средней массы отдельных таблеток находится в пределах ±5% .Таким образом, таблетки кальция глюконата 0,5 №10 , производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г.Екатеринбург, серия 160818 соответствует требованию фармакопейной статьи «Однородность массы дозированных лекарственных форм» ОФС.1.4.2.0009.15 Государственной фармакопеи 14-го издания.

2.3. Определение прочности на истираемость кальция глюконата

Следующим этапом нашей работы было определение истираемости таблеток, которое может происходить при упаковке, фасовке и транспортировки лекарственных средств. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке.

Истираемость таблеток определяли по методике Государственной фармакопеи 14 издания, статья ОФС.1.4.2.0004.15. «Истираемость таблеток»

Для испытания брали 10 таблеток, обеспыливали их и взвешивали с точностью до 0,001 г. Таблетки помещали в барабан прибора НФИ «Определитель прочности лекарственных средств при истирании» 545-3-АК-8 для определения истираемости таблеток.

Рисунок 14. Прибор НФИ «Определитель прочности лекарственных средств при истирании»

Прибор включали в работу на 5 минут, что соответствует 100 оборотам. Затем таблетки извлекали из барабана, обеспыливали и взвешивали с точностью до 0,001.

Рисунок 15. Определение общей массы после истирания

Потеря в массе не должна превышать 3%. Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания неизменной.

Прочность на истирание должна быть не менее 97% [21].

Для воспроизведения результатов опыт проводили 5 раз.

Результаты исследования

m_общ 10 таблеток до истирания – 5,272

m_общ 10 таблеток после истирания – 5,266

Истираемость таблеток (И) рассчитывали по формуле 4:

(4)

где: И – истираемость таблеток, %

m_нач. – масса таблеток до истирания, г

m_кон. – масса таблеток после истирания, г

Прочность на истирание таблеток (П) рассчитывали по формуле (5)

(5)

m_общ. 10 таблеток до истирания = 5,272

m_общ. 10 таблеток после истирания = 5,266

П = 100 -

Результаты испытания приведены в таблице 3

Таблица 3

Результаты исследования прочности на истирание

Состав таблеток	Масса таблеток до истирания, (mнач.), г	Масса таблеток после истирания, (mкон.), г	Истираемость таблеток, (И), %	Прочность истирания (П), %
Кальция глюконата – 0,5 Крахмала – 0,026 Талька – 0,0015 Кальция стеарата – 0,004	5,272	5,266	0,11	99,9

Заключение: как видно из таблицы, по показателю истираемость таблеток кальция глюконата составляет 0,11%, прочность на истирание составила 99,9%, что соответствует требованиям ОФС. Форма таблеток в процессе испытания осталась неизменной.

2.4. Определение распадаемости

В последние годы большое внимание уделяется оценке пероральных лекарственных препаратов биологической доступности. Одним из таких тестов, в определенной степени отражающих биодоступность лекарственных форм, является распадаемость таблеток. Тест на распадаемость имитирует поведение таблетки распадаться в жидкой среде за определенный промежуток времени [9].

Определение проводили по методике ОФС.1.4.2.0013.15. «Распадаемость таблеток и капсул».

Для проведения испытаний отобрали 6 образцов исследуемых таблеток поместили в сборную корзину прибора.

Рисунок 16. «Лабораторный идентификатор процесса распадаемости»

А затем корзину погружали в сосуд с водой при t°(37±2°)С.

Рисунок 17. Процесс определения распадаемости таблеток

Проводили испытания в течение времени, необходимого для полной распадаемости лекарственной формы. По истечении установленного времени исследовали состояние таблеток. Все образцы должны полностью распасться в течение 60 минут или остаток может представлять собой мягкую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочкой. Для воспроизведения результатов опыт повторяли 5 раз [21].

Результаты исследования распадаемости таблеток кальция глюконата приведены в таблице 4

Таблица 4

Результаты исследования распадаемости таблеток кальция глюконата 500 мг, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г.Екатеринбург, серия 160818

Показатель	Время распадаемости, мин	Нормативное время, мин	Соответствие
Таблетка 1	43	60	Соответствует
Таблетка 2	44		Соответствует
Таблетка 3	46		Соответствует
Таблетка 4	46		Соответствует
Таблетка 5	48		Соответствует
Таблетка 6	50		Соответствует

Все образцы таблеток кальция глюконата распались полностью.

Заключение: как видно из таблицы таблетки кальция глюконата 500 мг №10 производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г.Екатеринбург, серия 160818 соответствуют требованиям по данному показателю.

2.5. Проведение полного химического контроля

Следующим этапом нашей работы было проведение полного химического контроля по показателям: подлинность и количественное определение.

Установление подлинности таблеток кальция глюконата проводили химическими методами.

а) катион кальция (Са²⁺ ) обнаруживали следующими реакциями

- порошок растертых таблеток помещали на нихромовую проволоку, смоченную разбавленной хлористоводородной кислотой и вносили в бесцветное пламя, которое окрашивалось в кирпично-красный цвет [17,18].

Рисунок 18. Окрашивание пламени

- с раствором оксалата аммония (NH₄)₂C₂O₄ наблюдали образование белого мелкокристаллического осадка, растворимого в минеральных кислотах

Рисунок 19. Образование оксалата кальция

б) глюконат-ион обнаруживали реакцией с раствором железа (III) хлоридом (FeCI₃) по следующей методике: 0,2 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 10 мл воды и фильтруют. К 1-2 мл фильтрата добавляют 2 капли раствора хлорида железа, наблюдают светло-зеленое окрашивание [19].

Рисунок 20. Эффект реакции с раствором FeCl₃

Количественное определение проводили используя метод комплексонометрии, который был заявлен в теме выпускной квалификационной работы, по следующей методике: около 2,4 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкость 100 мл, прибавляют 10 мл разведенной соляной кислоты, 50 мл воды и нагревают в течение 10 мин. на кипящей водяной бане. По охлаждении доводят объем раствора водой до метки, хорошо перемешивают и фильтруют. К 20 мл фильтрата добавляют 10 мл аммиачно-буферного раствора около 0,1 г индикаторной смеси и титруют 0,05 М раствором Трилона Б до сине-фиолетового окрашивания [15,20].

1 мл 0,05 М Трилона Б соответствует 0,02242 г С₁₂Н₂₂СаО₁₄ х Н₂О, которого должно быть 0,475 – 0,525 г, считая на средний вес одной таблетки.

Ca²⁺+ H₂Ynd→ Ca Ynd + Н⁺

винно-красный

Ca Ynd + Na₂H₂ТрБ→ Na₂ Ca ТрБ + H₂Ynd

синий

Рисунок 21. Процесс титрования

Содержание кальция глюконата в таблетках рассчитывали по формуле 6 используя метод прямого титрования с разведением

Х = (6)

где: V – объем рабочего раствора, пошедшего на титрование

(V₁ – 20,5; V₂ – 20,5; V₃ – 20,3; V₄ – 20,3; V₅ – 20,5)

Кп – коэффициент поправки рабочего раствора (0,98)

Т – титр рабочего раствора по определяемому веществу (0,02242)

q_т – точная навеска порошка растертых таблеток

(g₁ - 2,3960; g₂ - 2,4020; g₃ - 2,3930; g₄ - 2,4011; g₅ - 2,3960)

m_ср – средняя масса таблеток (0,5136)

V_к – объем мерной колбы для приготовления разведения(100 мл)

V_п – объем взятого для анализа разведения, отмеренного пипеткой (20 мл)

Пример расчета содержание кальция глюконата для таблетки 1

Х = 0,482

Результаты 5 независимых определений из каждой серии таблеток кальция глюконата, а также их статистические параметры представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты количественного определения таблеток кальция глюконата 500 мг, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г. Екатеринбург, серия 160818

№ п\п	Навеска порошка растертых таблеток, г	Найдено вещества, г	Допустимый интервал	Заключение
1	2,3960	0,482	0,475 – 0,525	Соответствует
2	2,4020	0,481		Соответствует
3	2,3930	0,478		Соответствует
4	2,4011	0,477		Соответствует
5	2,3960	0,482		Соответствует

Заключение: согласно полученным данным установлено, что содержание действующего вещества в таблетках кальция глюконата 500 мг №10, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г.Екатеринбург, серия 160818 находится в рекомендуемых пределах, что соответствует требованиям фармакопейной статьи.

Таким образом, согласно полученным данным нами были сделаны следующие заключения:

- «Исследование внешнего вида таблеток» - диаметр таблеток составил 10 мм, а высота 3 мм, полученные результаты свидетельствуют о том, что по данному показателю лекарственный препарат соответствует требованиям фармакопейной статьи.

- «Однородность» - больше половины таблеток имеют массу, близкую к верхнему пределу, что соответствует требованиям фармакопейной статьи.

- «Истираемость» - прочность на истирание составила 99,9% (норма не менее 97%), в процессе испытания форма таблеток не изменилась, что также соответствует требованиям фармакопейной статьи.

- «Распадаемость» исследуемых образцов – время распадаемости составило 43мин.;44мин.;46мин.;46мин.;48мин.;50мин. (норма 60 минут), что соответствует требованиям фармакопейной статьи.

- реакции подлинности таблеток Кальция глюконата 500 мг №10, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г. Екатеринбург, серия 160818 дали положительные результаты, что соответствует требованиям фармакопейной статьи;

- количественное определение содержания кальция глюконата в исследуемом образце и составило 0,482;0,481;0,478;0,477;0,482 согласно ГФ [0,475 – 0,525], полученные результаты свидетельствуют о том, что по данному виду контроля лекарственный препарат соответствует требованиям фармакопейной статьи.

По всем показателям таблетки кальция глюконата соответствуют требованиям фармакопейной статьи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании анализа современных публикаций по изучаемой теме дана общая характеристика метода комплексонометрии, изучены условия и основные индикаторы данного метода, были рассмотрены возможности применения комплексонометрии.

Была дана общая характеристика таблетированных лекарственных средств, выявлены преимущества и недостатки таблеток как лекарственной формы.

Изучены методы контроля качества таблетированных лекарственных средств заводского изготовления и предъявляемые к ним требования. Установлено, что основными требованиями являются: точность дозирования, механическая прочность, распадаемость таблеток. Эти показатели были нами отработаны на примере таблеток кальция глюконата.

В ходе исследования получили следующие результаты:

- «Исследование внешнего вида таблеток» - диаметр таблеток составил 10 мм, а высота 3 мм, полученные результаты свидетельствуют о том, что по данному показателю лекарственный препарат соответствует требованиям фармакопейной статьи.

- «Однородность» - больше половины таблеток имеют массу, близкую к верхнему пределу, что также соответствует требованиям фармакопейной статьи;

- «Истираемость» - прочность на истирание составила 99,9% (норма не менее 97%), в процессе испытания форма таблеток не изменилась, что соответствует требованиям фармакопейной статьи;

- «Распадаемость» исследуемых образцов – соответствует требованиям фармакопейной статьи;

- выполнено установление подлинности и доброкачественности кальция глюконата в таблетках с помощью химических реакций: исследуемый образец таблеток соответствует требованиям фармакопейной стать;

- проведено количественное определение таблеток методом комплексонометрии. Согласно полученным данным установлено, что содержание кальция глюконата в анализируемом образце таблеток находилось в рекомендуемых пределах [0,475 – 0,525],.

Таким образом, выполненное исследование показало, что таблетки кальция глюконата 500 мг №10, производитель ОАО «УРАЛБИОФАРМ», г. Екатеринбург, серия 160818 соответствуют требованиям нормативной документации по всем заявленным в работе показателям, поэтому могут считаться фармацевтически эквивалентными.

ЛИТЕРАТУРА

Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств".

Приказ Минздрава России от 26.10.2015 N 751н "Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность".

Аналитическая химия: Учебник / Под ред. ИщенкоА.А.. - М.: Academia, 2015. - 192 c

Александрова, Э.А. Аналитическая химия в 2 книгах. Книга 2. Физико-химические методы анализа: Учебник и практикум / Э.А. Александрова, Н.Г. Гайдукова. - Люберцы: Юрайт, 2016. - 355 c.

Валова, (Копылова) В.Д. Аналитическая химия и физико-химические методы анализа: Практикум / (Копылова) В.Д. Валова. - М.: Дашков и К, 2013. - 200 c.

Краснюк И.И., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 560с.: ил.

Косарев В.В. Фармакология. Ростов н/Дону: Феникс, 2010.

Мовчан, Н.И. Аналитическая химия: Учебник / Н.И. Мовчан, Т.С. Горбунова, Р.Г. Романова. - М.: Инфра-М, 2016. - 112 c.

Моисеев, Д.В. Фармакопейный анализ. Химические методы анализа лекарственных средств / Д.В. Моисеев, В.А. Куликов. – Витебск: ВГМУ, 2012. – С. 136.

Перельман Я.М. Анализ лекарственных средств. М.: Книга по требованию, 2012.

Федюкович Н.И. Фармакология. Ростов н/Дону: Феникс, 2012.

Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010

Чупак - Белоусов В.В. Фармацевтическая химия. Курс лекций. Книга вторая - 4 курс. - М.: Издательство БИНОМ, 2012. - С.280.

Шашкова Г. В., Лепахин В. К., Колесникова Г. Н. Справочник синонимов лекарственных средств. Изд. 12-е, перераб. и доп. М.: РЦ «ФАРМЕДИНФО», 2010.- С.560.

http:grls.rosminzdrav.ru

https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

https://www.neboleem.net/kaltciia-gliukonat.php

https://info-farm.ru/alphabet_index/g/glyukonat-kalciya.html

http:sintez-lekarstv.ucoz.kz

http:www.pharmvestnik.ru24.

Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.fptl.ru/biblioteka/farmakopei/GF-14_tom1.pdf, свободный.

Код для цитирования: Скопировать