ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается тенденция к возрастанию частоты эндометриоза. В структуре гинекологической заболеваемости эта патология занимает третье место после воспалительных заболеваний половых органов, миомы матки, поражая 17%–80% женщин репродуктивного возраста [17]. Частота наружного эндометриоза составляет 7%–10% в общей картине заболевания, достигает 50% у женщин с бесплодием, 80% у больных с тазовыми болями [5]. По данным официальной статистики за последние 10-15 лет заболеваемость выросла на 73%, при этом негативная тенденция сложилась не только в России, но и в мире, где эндометриоз вошёл в пятёрку самых распространённых гинекологических нарушений сразу за доброкачественными заболеваниями шейки матки, расстройствами менструального цикла, воспалительными болезнями урогенитального тракта и бесплодием. В наши дни им болеет в среднем каждая 10-я женщина репродуктивного возраста, или 176 млн. человек во всём мире. Хроническое течение эндометриоза и его высокая потенция к рецидивированию после различных видов лечения определяют актуальность вопросов углубленного изучения патогенеза и совершенствования терапевтических подходов к этому заболеванию.

В связи с этим существует актуальная потребность в поиске медикаментозных методов лечения эндометриоза.

Целью работы является исследование аптечного ассортимента лекарственных препаратов, применяемых для лечения эндометриоза.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Изучить характеристику эндометриоза, теории его возникновения и социальную значимость

Изучить методы лечения эндометриоза

Охарактеризовать фармакологические группы лекарственных препаратов, применяемых для лечения эндометриоза

Проанализировать ассортимент лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, разрешенных к применению в РФ для лечения эндометриоза.

5. Проанализировать ассортимент лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов реализуемых через аптеку ИП «Лакеева Г.Н.».

Разработать предложение по оптимизации ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых при лечении эндометриоза в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.».

Методы исследования: контент-анализ, сравнительный анализ.

Объект исследования: ассортимент лекарственных средств, применяемый для лечения эндометриоза.

ГЛАВА 1. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЭНДОМЕТРИОЗА

Характеристика эндометриоза, теория возникновения,

социальная значимость

Эндометриоз — это разрастания, сходные по строению со слизистой оболочкой матки, за пределами обычной локализации эндометрия. Данное заболевание представляет собой патологический процесс, который развивается с хроническим, рецидивирующим течением, чаще всего на фоне иммунных нарушений, а также молекулярно-генетических и гормональных взаимоотношений в женском организме. По месту локализации эндометриоз встречается как в теле матки, тогда мы сталкиваемся с аденомиозом или внутренним эндометриозом, так и вне матки - наружный эндометриоз [2,8].

Первое упоминание об эндометриозе принадлежит V. Rokitansky (1860), который при обследования малого таза женщины, обнаружил патологическое образование и назвал его аденомиомой. А уже в 1925г. J. Sampson предложил использовать термин «эндометриоз» в клинической практике [8].

Определенные успехи в исследовании отдельных сторон патогенеза, диагностике и лечении эндометриоза различной локализации позволили определить термином «эндометриоз» только анатомический субстрат, а заболевание (симптомокомплекс), связанное с этим субстратом, назвать эндометриоидной болезнью. Однако в современной литературе и практической медицине термин «эндометриоз» широко распространен, и большинство исследователей подразумевают под эндометриозом нозологическую единицу [11].

Этиология и патогенез

Среди гинекологических заболеваний у женщин эндометриоз с сохраненной менструальной функцией занимает третье место после воспалительных процессов и миомы матки, что составляет около 50%. Данное заболевание приводит к тому, что в репродуктивной системе происходят функциональные и структурные изменения, а это, как правило, отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние женщин и может снижать качество жизни [2, 19].

В настоящее время согласно мнениям клиницистов эндометриоидные поражения встречаются у женской части населения в любом возрасте и это не зависит от этнической принадлежности, социально-экономических условий. Эпидемиологические исследования указывают, что у 90-99% больных эндометриоидные поражения выявляются в возрасте от 20 до 50 лет, причем наиболее часто в репродуктивном периоде.

Несмотря на многочисленные исследования, эндометриоз продолжает оставаться патологией, причины которой во многом не ясны, о чем и свидетельствуют множество его классификаций.

До настоящего времени было предложено более 10 различных классификаций эндометриоза. Среди них была классификация M.J. Wichs и соавт. (1949), классификации J.W. Huffman (1951), С.Т. Beecham (1966), А.А. Acosta (1973), W.P. Dmowski и M.R. Cohen (1975), А.И. Ищенко (1993), A.H. Стрижакова и А.И. Давыдова (1996). Каждая классификация пыталась обеспечить надежный прогноз эндометриоидных поражений на основе подробного описания его деталей [3,8].

В отечественной литературе рассматривается клиническая классификация внутреннего эндометриоза, включающая 4 стадии распространения. В ней рассматривается диффузное поражение миометрия в зависимости на какую глубину проникнет эндометриоидная ткань, но она не позволяет рассматривать узловую форму заболевания [8].

I стадия:	патологический процесс развития затрагивает подслизистую оболочку тела матки.
II стадия:	патологический процесс развития проникает до середины толщины тела матки.
III стадия:	патологический процесс развития затрагивает весь мышечный слой матки вплоть до ее серозной оболочки.
IV стадия:	патологический процесс развития затрагивает матку, брюшину малого таза и соседние органы.

Согласно классификации P. Konincks (1996), для наружного эндометриоза различают лишь 3 типа очагов этой глубокоинфильтрирующей формы [8]:

I типа:	инфильтрация эндометрия развивается в пределах ректовагинальной клетчатки;
II типа:	патологический процесс идет за счет втяжения, что приводит к «перемещению» эндометриоидного узла под кишку или спайки;
III типа:	глубокое поражение эндометриозом окружающих тканей, появление больших узлов эндометриоза, сферическая форма которых предполагает о его происхождении из брюшины малого таза.

В настоящее время наиболее популярной считается классификация от Американского общества по репродуктивной медицине (American Society for Reproductive Medicine (rASRM)  1997 г). Сущность этой классификации заключается в том, что во время операции, она позволяет оценить тяжесть заболевания. Согласно этой классификации выставляются баллы, что вносит ясность в сложившуюся ситуацию не только для оперирующего хирурга, но и для гинеколога, который ведет пациентку амбулаторно.

В связи с тем, что медицина не стоит на месте накопление новых сведений об этиологии и патогенезе эндометриоза позволит предложить новые классификации или пересмотреть уже существующие [8].

Классификация эндометриоза, предложенная Американским обществом по репродуктивной медицине

Фамилия __________________ I стадия (минимальная) II стадия (легкая) III стадия (умеренная) IV стадия (тяжелая)	Баллы: 1 – 5 6 – 15 16 – 40 >40	Дата ______________________ Лапароскопия __________________________ Лапаротомия __________________________ Фотография __________________________
Рекомендованное лечение______________________________________________________ Прогноз ____________________________________________________________________

Брюшина	Эндометриоз поверхностный глубокий	< 1 см 1 2	1 – 3 см 2 4		>3 см 4 6
Яичники	Правый поверхностный глубокий	1 4	2 16		4 20
	Левый поверхностный глубокий	1 4	2 16		4 20
	Облитерация прямокишечно-маточного углубления	Частичная 4		Полная 40
Адгезии		Захват яичников <⅓	Захват яичников ⅓ - ⅔		Захват яичников >⅔
Яичники	Правый пленка плотные	1 4	2 8		4 16
	Левый пленка плотные	1 4	2 8		4 16
Маточные трубы	Правая пленка плотные	1 4*	2 8*		4 16
	Левая пленка плотные	1 4*	2 8*		4 16

* Если фимбриальное отверстие трубы полностью закрыто, заменить оценку на 16

Другие локализации эндометриоза ______________________________________________

Сопутствующие заболевания ___________________________________________________

Несмотря на то, что эндометриоз это немолодое заболевание вопрос о его происхождении и патогенезе до настоящего времени остается спорным. Так в литературе продолжают обсуждаться и теории происхождения эндометриоза. Среди существующих теорий происхождения можно выделить следующие [8, 10]:

Имплантационная теория. Впервые была предложена в 1921 г. J. Sampson, и до настоящего времени является наиболее распространенной. Сущность этой теории заключается в том, что при повышении давления внутри матки через маточные трубы в брюшную полость попадают клетки эндометрия. Данные клетки должны обладать способностью к адгезии (прилипанию) и имплантации (внедрению) к поверхности брюшины. Такой процесс происходит при нарушении гормональной регуляции и иммунной системы. Эти причины часто выделяют как отдельные теории.

Эмбриональная (Дизонтогенетическая) теория. Была разработана еще в конце XIX века. Согласно этой теории эндометриоз развивается из зачатков, формирующихся внутриутробно вследствие неправильного развития мочеполовой системы. Это утверждение подтверждается тем, что у молодых девушек эндометриоз развивается при аномалии мочеполовой системы.

Метапластическая теория. Эта теория предложена в 1897 г. Н.С. Ивановым и в 1903 г. R. Meyer и заключает в себе наиболее спорный вопрос в патогенезе данного заболевания. Трактуется эта теория следующим образом: при некоторых условиях клетки других тканей могут превращаться в эндометриальные и такому перерождению могут подвергаться клетки лимфатических сосудов, брюшины, почек, плевры.

Неопластическая теория. В основе этой теории лежит процесс развития эндометриоза, который происходит по пути развития опухолевого процесса.

Генетическая теория. Эта теория гласит, что механизмы возникновения, развития очага эндометриоза, рассматриваемые другими теориями, в той или иной степени связаны с генетическими нарушениями.

Теории происхождения эндометриоза и существующие на сегодняшний день классификации имеют непосредственную взаимосвязь [10] (рис. 1).

Таким образом, среди существующих на сегодняшний день теорий происхождения эндометриоза можно выделить две основные, которые отражают два альтернативных взгляда на возникновение патологического процесса. К этим теориям относятся имплантационная и метапластическая. Остальные же теории, которые были также нами рассмотрены, можно отнести как компоненты основных теорий [10, 11] (рис. 2).

Клиническая картина эндометриоза может протекать по разному, например, симптомы эндометриоза могут длительное время не проявляться, либо сопровождаться болевыми ощущениями. Что касается общих клинических проявлений эндометриоза, то они могут проявляться следующим образом [10, 19]:

эндометриоз тела матки (аденомиоз) проявляется с болезненными менструациями, которые становятся обильными и продолжительными. Развитие боли происходит постепенно, в течение нескольких лет. В первые дни менструации она усиливается и исчезает к концу менструации. Боль может иррадиировать в паховую область, влагалище, прямую кишку. Перед и после менструальных кровотечений появляются мажущие коричневые выделения. Либо они могут проявляться в межменструальных кровотечениях. Такие кровопотери приводят к развитию хронической железодефицитной анемии;

эндометриоз шейки матки проявляется в виде мажущих выделений перед менструацией или во время полового акта. Такое течение болезни приводит к поражению цервикального канала и сопровождаетя тянущими болями внизу живота;

эндометриоз влагалища и промежности протекает с болевым синдромом, который усиливается при половом акте, накануне и в первые дни менструации. Боли чаще всего сильные и локализуются во влагалище. Поражение промежности и прямой кишки сопровождается болезненностью при дефекации;

ретроцервикальный эндометриоз характеризуется сдавлением нервных сплетений и прямой кишки. При этом ощущается ноющая боль в малом тазу, усиление которой происходит перед менструацией с иррадиацией в поясницу и бедра. Это приводит к возникновению запоров, в кале появляется примесь слизи и крови;

эндометриоз яичников проявляется ноющей болью перед менструацией, которая локализуется внизу живота. Эта боль может усиливаться при физической нагрузке или половом контакте, что может привести к развитию бесплодия;

генитальный эндометриоз развивается при уменьшении количества фолликулов в яичниках, спаек между органами малого таза, нарушении структуры и функции эндометрия матки вследствие гормональных расстройств и повторяющихся кровотечениях. Такая форма эндометриоза приводит к бесплодию.

Методы лечения эндометриоза

На сегодняшний день лечение больных страдающих эндометриозом представляет собой сложную, и как правило, не решенную проблему, что является важной задачей современной гинекологии. Это вопрос стоит особо остро, когда речь заходит о поражении женщин молодого возраста данным заболеванием. Актуальность этой проблемы заключается в том, что женщины молодого возраста заинтересованы не только в менструальной, но и в генеративной функции.

В связи с этим возникает необходимость комплексного подхода к лечению эндометриоза, при этом необходимо учитывать индивидуальные особенности организма, т.к. течение заболевания может быть хроническим и возникает вопрос о необходимости систематического комплексного лечения [15].

Лечение эндометриоза включает в себя следующие виды терапии [7, 8]:

Медикаментозное лечение, которое выражается в длительном лечении гормональными препаратами. Это приводит к снижению активности яичников, подавлению овуляции и снижению в крови уровня эстрогенов. Вследствие такого лечения наступает регрессия заболевания, уменьшение количества и плотности очагов эндометриальной ткани. При выборе препаратов данной группы учитывается картина крови и гормональные соотношения в организме [7, 8, 20].

Среди гормональных препаратов особое внимание уделяется [12]:

Однофазным комбинированным оральным контрацептивам, дающим неплохой результат. Применяют их чаще всего для профилактики заболевания, а также для лечения легкой степени эндометриоза;

Производным нестероидных гормонов. Чаще всего применяют препараты длительного действия, к которым относятся внутриматочные спирали. Действуют они местно, используются для лечения генитальной формы эндометриоза различной степени тяжести;

Пролонгированным гестагенным гормонам. Препараты этой группы вводятся раз в 2-3 месяца внутримышечно. Они подавляют функцию фолликулов, подходят для лечения генитальной и сочетанной формы эндометриоза;

Производные андрогенов. Применяются в самых тяжелых случаях, в качестве ударной терапии, так как имеют достаточно серьезные побочные действия вплоть до омужествления. Использование препаратов этой группы позволяет проводить «замораживания» эндометриоза при невозможности его лечения. Они вызывают так называемый «искуственный климакс», снижая общее количество гормонов в организме. Применяют только в крайних случаях.

В фармакотерапии эндометриоза немаловажное значение занимают препараты и других фармакологических групп, которые оказывают вспомогательное лечение. К таким группам относят противовоспалительные, ферментные, седативные препараты, спазмолитики для подавления других симптомов и поддержания нормального функционирования организма.

Хирургическое лечение. К этому виду терапии прибегают, когда заболевание носит характер 3-ей и 4-ой степени тяжести. В этих случаях используется лапароскопию, которая заключается в точечном воздействии на очаги заболевания прижиганием. Это снижает вероятность разрастания эндометриоза и со временем приводит к выздоровлению. Такой подход в лечении практикуется при эндометриозе тела матки и эндометриозе шейки матки. Кроме того, есть виды заболевания, при которых невозможно применение гормональной терапии.

В исключительных случаях врачи выбирают лапаротомию с ручным удалением очагов заболевания, например, при эндометриозе яичников. Реабилитация после такой операции проходит дольше, под присмотром врачей, в большинстве случаев в сочетании с медикаментозным лечением гормональными и другими препаратами, что приводит к наилучшим результатам [21].

После хирургического вмешательства в течение жизни рекомендуется проходить профилактическое обследование, состоящее из УЗИ-диагностики и контроля маркера эндометриоза в крови. Это необходимо не только для мониторинга восстановления организма, но и для предотвращения рецидивов заболевания.

Как для любого заболевания, так и для эндометриоза важным аспектом предотвращения развития этого процесса, своевременное лечение на ранних стадиях его проявления является - проведение профилактических мер. К ним можно отнести:

Регулярное посещение смотрового кабинета гинеколога раз в полгода или раз в год;

Своевременное и полное лечение хронических гинекологических заболеваний которые могут не только переходить в другие формы, но и провоцировать новые;

Половое воздержание во время менструаций, что поможет избежать заброса сгустков крови с эндометриальными клетками в матку;

Борьба с излишней массой тела, физические упражнения помогут не только в тонусе держать весь организм, но и уберегут от эндометриоза. В рацион необходимо включать около 50% овощей и фруктов, отдавая предпочтение сбалансированной пище. От кофе, газированных напитков и продуктов, содержащих большое количество вкусо-ароматических добавок и красителей, лучше отказаться;

Правильный выбор средств гормональной контрацепции. Принимать оральные контрацептивы рекомендуется только после консультации врача [1].

Таким образом, с целью систематизации данных о патогенезе, диагностике, клинике и современной терапии эндометриоза проведен обзор специализированной литературы. Установлено, что вопрос о патогенезе этого заболевания до настоящего времени остается открытым. Выявлено, что основными методами лечения эндометриоза являются: хирургический, медикаментозный, или в их сочетании. Но несмотря на это на первом месте стоит вопрос о медикаментозном лечении и профилактики развития эндометриоза.

В связи с этим актуальным остается поиск новых препаратов, позволяющих расширить номенклатуру лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики развития эндометриоза.

ГЛАВА 2. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

Характеристика фармакологических групп, применяемых для лечения эндометриоза

Согласно Государственного реестра лекарственных средств, справочника Машковского, справочника Видаля составлена классификация лекарственных препаратов, которые применяются на сегодняшний день для профилактики и лечения эндометриоза [13, 23, 24, 25].

Классификация лекарственных препаратов, применяемых для лечения и профилактики эндометриоза.

Гормоны гипофиза и гипоталамуса.

Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина)

Бусерелин (Супрефакт, Бусерелин-депо, Бусерелин-лонг, Бусерелин ФСинтез);

Гозерелин (Золадекс^®);

Лейпрорелин (Люкрин депо^® , Простап, Элигард);

Трипторелин (Декапептил, Диферелин^®, Декапептил депо, Трипторелин-лонг, Трипторелина ацетат).

Гонадотропины и антигонадотропные препараты

Даназол (Данол, Дановал, Веро-Даназол, Данодиол, Даноген);

Гестринон (Неместран).

Препараты женских половых гормонов и их синтетические аналоги

Гестагены

Прогестерон (Утрожестан^®, Прожестожель, Крайнон^®, Праджисан^®, Ипрожин);

Оксипрогестерона капронат (Гормофорт);

Дидрогестерон (Дюфастон^®);

Норэтистерон (Норколут, Микронор, Примолют-Нор);

Линестренол (Оргаметрил, Экслютон^®);

Визанна.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты

Нон-овлон^®;

Овидон;

Ригевидон^®;

Силест;

Демулен;

Минизистон;

Микрогинон^®;

Логест (Линдинет 20);

Мерсилон^® (Новинет^®);

Фемоден^®;

Марвелон^® (Регулон);

Антеовин;

Жанин^®.

Препараты мужских половых гормонов (андрогены) и их синтетические аналоги

Тестостерона пропионат (Нувир, Андрогель, Небидо);

Тетрастерон (Омнадрен 250, Сустанон, Тестенат).

Гормональные препараты и их антагонисты, применяемые преимущественно при лечении онкологических заболеваний

Гестагенные препараты (прогестины)

Медроксипрогестерон (Депо-Провера^®, Провера^®, Вераплекс, Фарлутул, Циклотал).

Основываясь на выше изложенной классификации, более подробно, рассмотрим характеристику каждой группы лекарственных препаратов.

Гормоны гипофиза и гипоталамуса.

Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина) – данная группа препаратов применяется в системе гормональной терапии при некоторыхонкологических и гинекологических заболеваний, где имеют место рилизинг-факторы гипоталамуса. Действие препаратов этой группы основано на том, что эндогенные пептидные соединения (содержащие по 8 - 10 остатков аминокислот) способны индуцировать высвобождение ряда продуцируемых гипофизом гормонов. При введении в организм наблюдается сначала некоторое повышение содержания в крови тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин, но затем (через 3 нед непрерывного введения) снижение содержания половых гормонов (вплоть до полного их отсутствия). Терапевтический эффект препаратов данной группы носит обратимый характер, то есть после отмены препаратов происходит постепенно восстановление в крови тестостерона и эстрогенов. При приеме препаратов происходит высвобождение гонадотропинов, ингибирование их продукции и ослабление их связывания с андрогенными и эстрогенными рецепторами [13, 23].

Форма выпуска различна – это лекарственные формы для подкожного, внутримышечного и интраназального введения. Ввиду того, что многие лекарственные средства применяются длительно, некоторые препараты производят в виде пролонгированных лекарственных форм (депо).

Гонадотропины и антигонадотропные препараты - пептидные гормоны, продуцируются передней долей гипофиза, под действием соответствующих гипоталамических нейро-гормонов (рилизинг-факторов).

Из передней доли гипофиза выделяют три гормона, которые влияют на функции половых желез: фолликулостимулирующий гормон, способствующий развитию яичников и созреванию в них фолликулов, необходимый для проявления действия лютеинизирующего гормона, усиление сперматогенеза в мужских половых железах; лютеинизирующий гормон, обеспечивает переход развитого фолликула в желтое тело, при этом удлиняет время существования последнего. Этот гормон вызывает стимулирование сперматогенеза за счет синтеза тестостерона, благоприятствует также опусканию яичек при крипторхизме, повышает содержание в крови холестерина, оказывает жиромобилизующий эффект; пролактин, усиливает гормональную функцию желтого тела и активность прогестерона, обеспечивая секрецию молока в молочных железах в послеродовом периоде [13, 23].

2. Препараты женских половых гормонов и их синтетические аналоги

Гестагены - или прогестины, основным представителем которых ворганизме человека является прогестерон, синтезируются яичниками,плацентой и корой надпочечников из циркулирующего в крови холестерина.Эти гормоны участвуют в регуляции менструального цикла, обеспечивают нормальное развитие беременности и родов. Прогестерон, помимо того, что и сам является гормоном, служит предшественником эстрогенов, андрогенов и кортикостероидов. Кроме того, он оказывает влияние на обмен белков и углеводов [13, 23].

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты – эта группа включат в себя препараты созданные на основе различных комбинаций эстрогенов, гестагенов, андрогенных и антиандрогенных действующих веществ. В данную группу входят лекарственные препараты, которые относятся к пероральным контрацептивам, антиклимактерическим препаратам, средствам для лечения некоторых онкологических заболеваний и т. д. Механизм действия лекарственных препаратов основан на том, что прогестины способны блокировать высвобождение рилизинг-факторов гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозить овуляцию, что дало возможность использовать их в качестве контрацептивных средств. Контрацептивное действие усиливается при сочетании в применении прогестинов с эстрогенами. Наряду с влиянием на гонадотропную функцию определенную роль в контрацептивном эффекте играют другие факторы: нарушения химизма влагалищной среды и повышение вязкости шеечной слизи, ограничивающие подвижность сперматозоидов; изменения в эндометрии, затрудняющие имплантацию яйцеклетки. Для этих препаратов характерна высокая контрацептивная активностью, что позволило им занять одно из ведущих мест среди методов регуляции репродуктивной функции женщин.

Препараты первого поколения, выпускаемые фармацевтической промышленностью, содержали высокие дозы эстрогенов: инфекундин, эновид, норэтин и др., это приводило к ряду побочных явлений (тромбоэмболические осложнения, повышение артериального давления, нарушения липидного обмена, функций печени), что препятствовало их широкому применению. Препараты второго поколения выпускались с уменьшенным количеством эстрогенов. А уже в последние годы разработаны препараты третьего поколения, содержащие гормональные вещества с значительно сниженными количествами, обеспечивающие контрацептивный эффект и более соответствующие по действию физиологическим условиям менструальный цикл. Современные пероральные контрацептивы делят на следующие группы: монофазные гестаген-эстрогенные препараты (нон-овлон, овидон, ригевидон, минизистон и другие); двух- и трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (антеовин, тризистон, триквилар, три-регол и т. д.) [13, 23].

3. Препараты мужских половых гормонов (андрогены) и их синтетические аналоги. Основным гормоном мужских половых желез является тестостерон циркулирующий в крови в клетках-мишенях. Он восстанавливается 5-альфа-редуктазой в 5-альфа-дигидростерон, который связывается с рецепторами андрогенов и проникает в ядро клеток, в некоторых тканях возможно связывание самого тестостерона с рецепторами.

Применения в медицинской практике нашел тестостерон в виде пропионата, полученный синтетическим путем и обладающий биологическими и лечебными свойствами естественного гормона, но медленнее всасывается и более стоек в организме.

Помимо специфического андрогенного действия препараты этой группы обладают другими свойствами, в частности, действуют на азотистый и фосфорный обмен. Они обладают анаболической активностью, но широкому применению этих препаратов в качестве анаболических средств препятствуют их андрогенные эффекты.

Андрогены назначают мужчинам, как правило при половом недоразвитии, функциональных нарушениях в половой системе, климактерическом синдроме, акромегалии. Введение андрогенов женщинам вызывает торможение гонадотропной функции гипофиза, угнетение функции фолликулярного аппарата и яичников, атрофию эндометрия, подавление лактации. Иногда андрогены назначают женщинам при климактерических сосудистых и нервных расстройствах в случаях, когда противопоказаны эстрогенные препараты, при дисфункциональных маточных кровотечениях, а также при опухолях половых органов и молочных желез [13, 23].

4. Гормональные препараты и их антагонисты, применяемые преимущественно при лечении онкологических заболеваний

Гестагенные препараты (прогестины). В клинической практике в качестве противоопухолевых средств применяют ряд гормональных препаратов - агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия. По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Гестагенные средства применяются при нарушениях менструального цикла, дисфункциональных маточных кровотечениях, эндометриозе, для контрацепции [13, 23].

Анализ ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, разрешенных к применению в РФ для лечения эндометриоза.

В настоящее время в структуре гинекологической заболеваемости и нарушении фертильности у женщин репродуктивного возраста ведущие позиции занимает пролиферативная патология. При этом эндометриоз является не только особо значимой проблемой в социальном, медицинском и индивидуально психологическом плане, а становится болезнью века в связи с ростом заболеваемости и тенденцией к прогрессированию и рецидивирующему течению [8]. Развитию эндометриоза, его прогрессирующему течению способствует недостаточность приспособительных реакций, возникшая в результате нейроэндокринных расстройств, перенесенных экстрагенитальных и гинекологических заболеваний [11]. Поэтому актуальной проблемой является поиск и расширение арсенала лекарственных средств, повышающих эффективность терапии эндометриоза у женщин [18].

В последнее время для лечения симптомов эндометриоза применяются высокие дозы гестагенов, которые вызывают гипоэстрогению и гиперпрогестинемию, приводящую к атрофии эндометрия. Терапия гестагенами, как правило, хорошо переносится, но связана с побочными эффектами. Терапия низкими дозами гестагенов может сопровождаться внезапными сильными кровотечениями и часто не обеспечивает необходимой нормализации циклов. Для лечения больных эндометриозом применяют следующие гестагены, разрешенные к применению на территории РФ [24]:

Прогестерон (Утрожестан^®, Прожестожель, Крайнон^®, Праджисан^®, Ипрожин);

Оксипрогестерона капронат (Гормофорт);

Дидрогестерон (Дюфастон^®);

Норэтистерон (Норколут, Примолют-Нор);

Линестренол (Оргаметрил, Экслютон^®);

Диеногест (Визанна, Жанин^®).

Для более детального изучения препаратов этой группы рассмотрим характеристику каждого действующего вещества.

Прогестерон является гормоном желтого тела, связывается с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, активирует ДНК и стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу, создает необходимые условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, расслабляет ее мускулатуру, за счет снижения чувствительность матки к окситоцину. Также прогестерон стимулирует липопротеиновые липазы, повышает уровни инсулина, утилизацию глюкозы, увеличивает запасы жира, накопление в печени гликогена, выработку альдостерона, вызывает гиперазотурию и гипоазотемию, подавляет продукцию гипоталамических факторов высвобождения лютеинизирующего  и  фолликулостимулирующего гормонов, биосинтез гонадотропных гормонов гипофиза.

В тканях молочной железы уменьшает проницаемость капилляров, снижает отек соединительнотканной стромы, зависимый от фазы менструального цикла, тормозит пролиферацию и митотическую активность эпителия протоков (при аппликации в виде геля).

При приеме внутрь, интравагинальном (капсулы), подкожном и внутримышечном введении быстро абсорбируется.  Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 1–3 ч, при интравагинальной аппликации - через 2-6 ч. Связывание с белками происходит на 96%–99%, преимущественно с альбумином (50%–54%) и транскортином (43%-48%). В печени превращается главным образом в прегнандиол и прегнанолон, которые затем подвергаются конъюгации с образованием глюкуронидов и сульфатов. Выводится почками (50%–60%), с желчью (более 10%). При аппликации на кожу в виде геля для наружного применения практически не всасывается и не попадает в системный кровоток.

Оксипрогестерона капронат синтетический аналогпрогестерона. В химическом плане отличается от него тем, что остаток капроновой кислоты содержится в положении 17. И в отличие от прогестерона более стоек в организме, действует медленнее и оказывает пролонгированный эффект. Однократный прием этого препарата обеспечивает фармакологический эффект от 7 до 14 дней. Вводят его внутримышечно в виде раствора в масле 1 раз в неделю (с целью профилактики и лечения угрожающего и начавшегося выкидыша), однократно или в два приема (при аменорее (первичной и вторичной)). А вот при лечении дисфункциональных маточных кровотечений оксипрогестерона капронат менее удобен, чем прогестерон, так как его эффект развивается медленно, его используют для нормализации цикла.

Дидрогестерон синтетический аналогпрогестерона, способный оказывать селективное действие на эндометрий, это приводит к образованию нормального секреторного эндометрия у женщин после предварительной терапии эстрогенами. Приводит к наступлению фазы секреции в эндометрии, предотвращает риск развития канцерогенеза, гиперплазии в эндометрии. Уменьшает возбудимость матки, маточных труб и их сократимость. Не вызывает вирилизацию матери и маскулинизацию плода.

При применении дидрогестерона наблюдается высокая абсорбция, время наступления максимальной концентрации после приема внутрь происходит через 2 ч, связывается с белками на 97%, метаболизируется в печени путем гидроксилирования, выводится почками (60%-80% в виде метаболитов). На фоне нарушения функции почек фармакокинетика не изменяется.

Норэтистерон способствует секреторной трансформации, тормозит пролиферативную активность в гиперплазированном эндометрии, способствует развитию децидуальной реакции стромы и атрофическим изменениям эпителия желез и стромы. Угнетает выделение гонадотропных гормонов гипофизом. Данный препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация достигается около 2 ч. Биотрансформации подвергается в печени при участии ферментов. Выводится почками с мочой (до 70% введенной дозы) и кишечником.

Линестренол является синтетическим гестагеном, который проявляет слабые андрогенные свойства. Действие препарата основано на образовании комплекса со специфическими цитоплазматическими рецепторами, связывании с хроматином клеток-мишеней, что приводит к изменению синтетических процессов в клетке. Такой механизм действия способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в фазу секреторную, при этом подавляется овуляция, формирование желтого тела, повышается вязкость цервикальной слизи, при продолжительном приеме удлиняется время наступления менструации. Для линестренола характерна полная, быстрая абсорбция из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается около 3 ч. Подвергается биотрансформации, что приводит к выделению норэтистерона, обладающего фармакологической активностью. Выводится из организма с мочой.

При длительном применении в качестве перорального контрацептивного средства снижается риск возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза, железодефицитной анемии, уменьшает вероятность развития фиброзно-кистозной мастопатии, новообразований яичников и эндометрия, в т.ч. рака эндометрия. Протективное действие препарата зависит от длительности контрацепции и после окончания приема сохраняется в течение 5 лет (у нерожавших женщин — не менее 10 лет).

Диеногест оказывает выраженное действие на эндометрий и слабое -на секрецию гонадотропинов. Для подавления овуляции у молодых фертильных женщин достаточно ежедневно принимать препарат в дозе 1 мг. Если рассмотреть соотношение дозы препарата, вызывающей трансформацию эндометрия, и дозы, необходимой для подавления овуляции, то мы наблюдаем следующее, что требуемая доза ниже, чем у других прогестинов [22]. Препарат обладает выраженной антипролиферативной активностью, антиандрогенным действием. Что касается его влияния на печеночный метаболизм, то ввиду отсутствия в препарате этиниловой группы, это влияние меньше по сравнению с производными норэтистерона. Эти особенности препарата делают его эффективным, хорошо переносимым средством для лечения эндометриоза.

Для более детального изучения фармакологических свойств ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза составлена таблица «Характеристика лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза» (приложение 1).

На основании таблицы приложения 1 определена структура ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза согласно содержанию действующих веществ.

Согласно данным представленным в таблице 1, в приложении 1, выявлено, что ассортимент лекарственных препаратов женских половых

Таблица 1

Структура ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза по действующим веществам.

Действующее вещество	МНН	Количество торговых наименований	Доля, %
1.	2.	3.	4.
Прогестерон	Прогестерон	6	40,00
Оксипрогестерона капронат	Оксипрогестерона капронат	2	13,33
Дидрогестерон	Дидрогестерон	1	6,67
Норэтистерон	Норэтистерон	2	13,33
Линестренол	Линестренол	2	13,33
Диеногест	Диеногест	1	6,67
Этинилэстрадиол+Диеногест	-	1	6,67
Итого:	6	15	100

гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов, разрешенных к реализации и применению на фармацевтическом рынке РФ представлен 6 международными непатентованными наименованиями (МНН) и 15 торговыми наименованиями, из которых 1 препарат комбинированного состава.

Для более наглядного представления соотношения удельного веса препаратов по количеству торговых наименований была составлена диаграмма (рис. 3).

Из данных таблицы 1, рисунка 3 видно, что каждое действующее вещество имеет свой удельный вес в изучаемой группе препаратов, лидирующую позицию занимает прогестерон, который имеет 6 торговых

наименований (удельный вес – 40%). Это объясняется тем что, данный препарат один из первых лекарственных препаратов появившийся на фармацевтическом рынке. Прогестерон и его аналоги имеют широкий спектр фармакологической активности в области гинекологии, но, несмотря на положительные качества этого препарата для него характерна большая картина побочных эффектов и противопоказаний.

Препараты последнего поколения имеют небольшой удельный вес (6,67%). К этой категории относится лекарственные средства, содержащие по одному действующему веществу такие как, дидрогестерон, диеногест и в комбинации этинилэстрадиол+диеногест. Они менее широко распространены на фармацевтическом рынке, имеют по 1 торговому наименованию, более суженный спектр фармакологической активности и представляют интерес в области лечения эндометриоза.

Немало важным критерием широкой реализации препаратов на фармацевтическом рынке является их форма выпуска. Поэтому представляла интерес проанализировать формы выпуска препаратов группы женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов (рис. 4).

Согласно данным отраженным на диаграмме (рис. 4) видно, что одной из распространенных форм выпуска лекарственных препаратов являются таблетки. Это объясняется тем, что таблетки обеспечивают точность дозирования лекарственных веществ, а в последнее время согласно новым технологиям в данную лекарственную форму вводятся вещества в микронизированной виде, что обеспечивает лучшее всасывания при приеме внутрь. Также немаловажным качеством таблеток является их портативность, удобства в хранении, приеме и т.д.

Второй по значимости лекарственной формой в анализируемой группе лекарственных препаратов являются капсулы, прием которых позволяет высвобождаться действующему веществу в желудке, при этом маскируя неприятных вкус, аромат или другие свойства входящих в состав веществ. Не значительная доля, отводится растворам для инъекций, т.к. данная лекарственная форма вызывает неудобства в приеме у большинства населения.

Анализ ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов реализуемых через аптеку ИП «Лакеева Г.Н.».

На период прохождения практики в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» был изучен ассортимент препаратов, применяемых для лечения эндометриоза (таблица 2).

Таблица 2

Ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.

МНН	Торговое наименование	Производитель	Форма выпуска	Реализация препаратов за период 01.03.2019- 01.05.2019		Цена (руб.)
1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.
				Кол-во, уп.	Доля,%
Прогестерон	Прогестерон	Дальхимфарм (Россия)	1% и 2,5% масляные растворы для внут-римышечного введе-ния в ам-пулах по 1 мл	1	1	366-00 682-00

Продолжение таблицы 2

1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.
	Прожестожель	Besins Healthcare(Бельгия)	1% гель в тубах по 80 г	1	1	929-00
	Крайнон®	Компания АресТрейдинг С.А.,Швейцария (МосковскоеПредставительство) (Россия)	гель вагин-альный 90 мг/доза с аппликатором №15	20	28	2277-00
	Праджисан®	Sun PharmaceuticalIndustries Ltd.(Индия)	Капсулы 100 мг №30, 200 мг № 10	2	4	334-00 236-00
	Утрожестан®	Besins Healthcare(Бельгия)	Капсулы 100 мг № 28, 200 мг № 14	20	28	481-00 429-00
Итого:	5			44	61
Дидроге-стерон	Дюфастон®	Solvay Pharmaceuticals (Нидерланды)	Таблетки 10 мг №20	20	28	553-00
Норэти-стерон	Норколут	Gedeon Richter(Венгрия)	Таблетки 5 мг №20	1	1	120-00
-	Жанин® (Этинилэстрадиол+Диеногест)	Bayer Pharma AG (Германия)	Драже 0,03 мг+2 мг №63	6	9	2468-00
Итого:	8			71	100

Из данных таблицы 1 и таблицы 2 видно, что из 6 МНН лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» реализуемый ассортимент представлен 3 МНН. Среди торговых наименований в ассортименте аптеки имеется 8 наименований из 15, что составляет 53% от ассортимента препаратов анализируемой группы.

Выявлено, что в аптеке отсутствует монопрепарат, с действующим веществом диеногест, который применяется только для лечения эндометриоза.

На основании имеющихся данных в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» с использованием программы «1С: Предприятие» за период с 01.03.19 по 01.05.19 был проведен анализ продаж всех препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза. Из данных таблицы 2 видно, что наибольшим спросом пользовались препараты Крайнон^®, Утрожестан^®, где действующем веществом является прогестерон и Дюфастон^® с действующим веществом дидрогестерон. На долю этих препаратов приходится по 28%. Наименьшим спросом в аптеке пользовались препараты разных МНН, такие как Прогестерон, Прожестожель, Норколут. Эти препараты незапатентованные и на долю их реализации приходится по 1%. Спрос на те, или иные препараты зависит скорее в большей степени от назначения врачей и ожидаемого фармакологического эффекта, от формы выпуска, но в меньшей степени от стоимости самих препаратов. Это и подтверждено данными представленными в таблице 2. Мы видим, что в группу лекарственных препаратов, пользующиеся большим спросом, вошли лекарственные средства, имеющие среднею стоимостью от 429-00 (Утрожестан^®) до 2277-00 (Крайнон^®). Такую картину мы наблюдаем и группе препаратов, пользующиеся низким спросом. Ценовой диапазон их составляет от 120-00 (Норколут) до 929-00 (Прожестожель).

При проведении анализа ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» было выявлено, что препараты, реализуемые через аптеку представлены как отечественными, так и зарубежными производителями (рис. 5., таблица 2).

Установлено, что большую долю среди средств, применяемых для лечения эндометриоза, занимают лекарственные препараты зарубежных фирм-производителей 75% (6 препаратов). Это такие государства и страны как Германия, Индия, Венгрия, Нидерланды (доля реализации составляет около 17% соответственно), Бельгия (доля реализации составляет около 33%). На долю отечественных производителей приходится 25%, что составляет 2 препарата.

Как видно из таблицы 2, что ассортимент лекарственных препаратов, применяемых для лечения эндометриоза, представлен следующими лекарственными формами: таблетки, драже, капсулы, гель, масляный раствор.

На рисунке 6 мы видим, что ассортимент лекарственных средств представлен наравне таблетками, капсулами, гелем, что лишний раз подчеркивает преимущество таблеток и капсул среди других лекарственных

форм. А преимущество геля заключается, что данная лекарственная форма применяется вагинально имеет ряд терапевтических эффектов, особенно значимых для женщин, идущих на ЭКО.

Таким образом, на основании проведенного анализа, в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.», ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов, можно сказать, что ассортимент данных препаратов представлен недостаточно, и есть необходимость внедрения новых лекарственных препаратов.

Разработка предложений по оптимизации ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых при лечении эндометриоза в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.».

Ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых при лечении эндометриозаи имеющихся в наличии в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» представлен следующими монопрепаратами: Прогестерон, Прожестожель, Крайнон^®, Праджисан^®, Утрожестан^®, Дюфастон^®, Норколут и одним комбинированным препаратом Жанин^® (Этинилэстрадиол+Диеногест) (таблица 2).

При проведении сравнительного анализа ассортимента лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов, разрешенных к реализации и применению на фармацевтическом рынке РФ (приложение 1) и ассортимента лекарственных препаратов данной группы, имеющихся в наличии в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.» (таблица 2) было выявлено, что в аптечной организации отсутствует препарат Визанна^® (рис. 7).

 

 

Рисунок 7. Таблетки Визанна

Визанна – это лекарственный препарат, применяемый только для лечения эндометриоза, оказывает антиандрогенное, прогестогенное действие. Выпускается в форме таблеток, в состав которых входит микронизированный диеногест в количестве 2мг. Такая форма действующего вещества обеспечивает лучшее всасывания препарата и дает положительный терапевтический эффект. Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках [4] и уменьшения их концентрации в плазме. Диеногест является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Он связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Согласно данным представленным в главе 1 эндометриоз протекает с болями различной этиологии и очень важно устранить эти симптомы, что бы улучшить общее состояние женщины. Так же для женщин детородного возраста очень важным остается вопрос беременности, и применяя препараты для лечения эндометриоза, многие женщины ожидают положительную тенденцию в этой области.

Добиться положительных результатов в это области можно принимая препарат Визанна. Клинически было доказано, что данный препарат снимает симптомы тазовой боли, повышает процент беременности [9].

Так кафедрой акушерство и гинекологии Белорусского государственного медицинского университета было проведено исследование по изучению болевого синдрома у женщин с эндометриоидными кистами яичников, а также эффективность его купирования после оперативного вмешательства и использования различных гормональных препаратов. Для клинических исследований были привлечены 37 женщин в возрасте от 21 до 51 года с диагнозом эндометриоидные кисты яичников, проходивших лечение в 5 Городской клинической больнице [14].

В качестве медикаментозной терапии в постоперационом периоде 26,7% (8 случаев) пациенток принимали Визанну, 40% (12 случаев) - Жанин^®, 6,7% (2 случая) - Луприд-депо, 3,3% (1 случай) – Дюфастон.

Самым успешным препаратом в ходе лечения для купирования болевого синдрома при эндометриозе явился препарат Визанна (рис. 8), т.к. 75,7% пациенток посчитали свое лечение успешным [14].

В связи с этим Визанну можно рекомендовать в качестве основного средства для лечения хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, у молодых женщин, что связано не только с эффективностью купирования болевого синдрома, но и с более благоприятным профилем безопасности и переносимости препарата. А также после приема Луприд-депо, который эффективен в качестве начального препарата для послеоперационной терапии хронической тазовой боли при эндометриозе яичников в более поздних стадиях болезни, затем целесообразен переход на Визанну [16].

В научной литературе есть данные, которые свидетельствуют о лечение генитального эндометриоза препаратом Визанна. Данные исследования проводились на базе Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова, кафедрой акушерства и гинекологии. В ходе эксперимента было установлено, что лечение препаратом Визанна привело к наступлению беременности у 2 женщин (6%), уменьшению тазовых болей у - 18 женщин (60%), восстановлению менструального цикла - 16 женщин (53%), улучшению состоянии кожи, уменьшение акне 18 женщин (60%). У женщин, принимавших КОК и НПВП беременность не наступила. При приеме КОК наблюдалось незначительное уменьшение тазовых болей 3 женщины (14%) по сравнению с препаратом Визанна [17].

На основании выше изложенного актуальным остается вопрос включения препарата «Визанна» в ассортимент аптеки ИП «Лакеева Г.Н.» и проведение сравнительных характеристик препаратов близких по фармакологической активности, с целью обоснования внедрения данного препарата.

В связи с этим проведен сравнительный анализ лекарственного препарата Визанна с комбинированным препаратом Жанин^® (т.к. этот препарат содержит такое же действующее вещество) и препаратом Дюфастон (широко реализуемым через аптечную сеть) (таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика фармакологических свойств лекарственных препаратов, применяемых для лечения эндометриоза.

Показатель	Визанна(Visanne®)	Жанин®(Jeanine®)	Дюфастон® (Duphaston®)
1.	2.	3.	4.
Действующее вещество	Диеногест микронизированный	Этинилэстрадиол+ Диеногест	Дидрогестерон
Фармакологическое действие	антиандрогенное прогестагенное	контрацептивное	гестагенное

Продолжение таблицы 3

1.	2.	3.	4.
Показания к прменению	лечение эндо-метриоза	контрацепция изменения эндометрия	эндометриоз бесплодие привычный и угрожающий выки-дыш на фоне уста-новления дефицита прогестерона дисменорея дисфункциональ-ные маточные кровотечения
Фармакокинетика Абсорбция Метаболизм Элиминация	После перорального приема быстро и практически полно-стью всасываетя, Сmaxв сыворотке крови дос-тигает через 1,5 часа	После перорального приема быстро и практически полно-стью всасываетя, Сmaxв сыворотке крови достигает через 2,5 часа	После перорального приема быстро вса-сываетя, Сmaxв сыворотке крови достигает через 2 часа
	Почти полностью метаболизируется с образованием практи-чески неактивных ме-таболитов, которые быстро выводятся, поэ-тому активной фра-кцией в плазме крови является неизменен-ный диеногест	Почти полностью диеногест метаболи-зируется, этинилэ-страдиол подверга-ется пресистемной биотрансформации в тонкой кишке и печени	Метаболизируется в печени
	Приблизительно 86% полученной дозы выво-дится в течении 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимуще-ственно почками	В неизмененном виде этинилэстра-диол из организма не выводится, метабо-литы выводятся с мочой и желчью около 24 ч. Диеногест выводит-ся около 8,5-10,8 ч.	Выводится почками до 79% в течении 3 дней
Форма выпуска	Таблетки 2 мг с микронизированным диеногестом	Драже 0,03 мг+2 мг	Таблетки 10 мг

Продолжение таблицы 3

1.	2.	3.	4.
Продолжительность лечения	Прием таблеток можно начинать в любой день менструального цикла по 1 табл. в сутке и принимать непрерывно в течении 6 месяцев.	В первый день ментсруального цик-ла по 1 драже в сутки в течение 21 дня, затем 7 дневный перерыв и не более.	2-3 раза вдень с 5 по 25 день цикла или непрерывно
Производитель	Bayer Pharma AG (Германия)	Bayer Pharma AG (Германия)	Solvay Pharmaceuticals (Нидерланды)

На основании данных представленных в таблице 3, видно, что препарат Визанна превосходит препараты Жанин^® и Дюфастон^® по ряду показателей:

Данный препарат применяется только для лечения эндометриоза.

После перорального приема быстро и полностью всасывается, что позволяет достичь максимальной концентрации в крови через 1,5 часа.

Почти полностью метаболизируется с образованием практически неактивных метаболитов, которые быстро выводятся, поэтому активной фракцией в плазме крови является неизмененный препарат.

Период выведения полученной дозы (86%) составляет 6 дней, но причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками, это говорит о том, что препарат не вызывает отравления и кумуляции в организме.

Выпускается в форме таблеток с микронизированным действующим вещетвом – это дает возможность лучшее всасываться действующему веществу, что приводит к положительному терапевтическому эффекту.

Удобство в приеме заключается в том, что прием таблеток можно начинать в любой день менструального цикла по 1 табл. в сутке и принимать непрерывно в течении 6 месяцев.

Следовательно, препарат Визана имеет преимущества при лечении эндометриоза перед другими препаратами по следующим показателями: по фармакокинетике, по показанию к применению, по форме выпуска, по способу и продолжительности лечения.

На основании выше изложенного материала было внесено предложение о введении Визаны в ассортимент аптеки ИП «Лакеева Г.Н.».

Таким образом, на основании проведенных исследований было выявлено, что для лечения эндометриоза применяются лекарственные препараты разных фармакологических групп. Основное внимание привлекла группа препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов. Нами был проанализирован ассортимент препаратов этой группы разрешенных к применению в Российской Федерации. В ходе исследований было установлено, что он представлен 6 международными непатентованными наименованиями (МНН) и 15 торговыми наименованиями, из которых 1 препарат комбинированного состава. Самыми распространенными были препараты, где в качестве действующего вещества выступал прогестерон, удельный вес которых составил 40%.

В результате проведенного анализа ассортимента аптеки ИП «Лакеева Г.Н.» было установлено, что из 6 МНН лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке реализуется 3 МНН. Среди торговых наименований в ассортименте аптеки имеется 8 наименований из 15, что составляет 53% от ассортимента препаратов анализируемой группы. Определен спрос на лекарственные препараты. Установлено, что препараты, реализуемые через аптеку представлены как отечественными, так и зарубежными производителями. Выявлено, что в аптеке отсутствует монопрепарат, с действующим веществом диеногест, который применяется только для лечения эндометриоза.

Таким препаратов выступал – лекарственный препарат Визанна, который применяется только для лечения эндометриоза. Он имеет преимущественно перед другими препаратами (Жанин, Дюфастон) в том, что начало курса лечения можно строго не контролировать и начинать лечение в любой день менструального цикла. А микронизированная форма действующего вещества, содержащегося в препарате, оказывает быстрый терапевтический эффект, полностью всасывается, что обеспечивает наличие максимальной концентрации в крови через 1,5 часа. Еще одним достоинством препарата является, образование практически неактивных метаболитов, которые быстро выводятся. Преимущество препарата доказано клинически, что говорит об эффективности препарата [6].

Разработано и внесено предложение о внедрении в аптеку ИП «Лакеева Г.Н.» препарата Визанна, который применяется непосредственно при эндометриозе, а это позволит расширить ассортимент лекарственных препаратов группы женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов.

ВЫВОДЫ

На основании литературных источников изучены этиология и патогенез эндометриоза. Показано, что эндометриоз — это разрастания, сходные по строению со слизистой оболочкой матки, за пределами обычной локализации эндометрия, которое встречается у 17–80% женщин репродуктивного возраста.

Изучены основные методы лечения эндометриоза, к которым относятся медикаментозное и хирургическое лечение. Показано, что своевременное медикаментозное лечение эндометриоза стоит на первом месте и является актуальным.

Выявлено, что для лечения эндометриоза применяются следующие группы препаратов: гормоны гипофиза и гипоталамуса, препараты женских половых гормонов и их синтетические аналоги, препараты мужских половых гормонов (андрогены) и их синтетические аналоги, гормональные препараты и их антагонисты, применяемые преимущественно при лечении онкологических заболеваний. Препаратами выбора являются женские половые гормоны и их синтетические аналоги, подгруппы гестагенов.

Установлено, что ассортимент лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, применяемых для лечения эндометриоза, подгруппы гестагенов на фармацевтическом рынке РФ представлен 6 МНН и 15 торговыми наименованиями, из которых 1 препарат комбинированного состава. Лидирующую позицию занимают препараты с действующим веществом прогестерон, удельный вес которых составил 40%.

Изучен ассортимент препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов в аптеке ИП «Лакеева Г.Н.», который представлен 3 МНН и 8 торговыми наименованиями, что составляет 53% от всего ассортимента препаратов анализируемой группы, которые выпускаются как отечественными, так и зарубежными производителями. Наиболее распространенными формами выпуска являются таблетки, капсулы, гель. Выявлено, что в аптеке отсутствует монопрепарат, с действующим веществом диеногест, который применяется только для лечения эндометриоза.

Разработано и внесено предложение о внедрении в аптеку ИП «Лакеева Г.Н.» препарата Визанна, который применяется непосредственно при эндометриозе, выпускается в форме таблеток с микронизированной формой действующего вещества, начало курса лечения можно проводить в любой день менструального цикла, полностью всасывается, образует практически неактивные метаболиты, клинически апробирован.

ЛИТЕРАТУРА

Адамян, Л.В. Роль современной гормонмодулирующей терапии в комплексном лечении генитального эндометриоза / Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева // Проблемы репродукции. – 2011. – № 6. – С. 66–77

Адамян, Л.В. Эндометриозы / Л.В.Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева - М: Медицина, 2006 - 416 с.

Айламазян, Э.К. Классификации эндометриоза /Э.К. Айламазян, М.И. Ярмолинская, А.С. Молотков, Д.З. Цицкарава // Журнал акушерства и женских болезней – 2017, Том LXVI, Выпуск 2 – С. 77-92

Белопольская, Е. С. Сравнительный анализ клинической эффективности препаратов «Визанна» и «Диферелин 3,75» по снижению риска развития эндометриоза яичников в послеоперационном периоде у пациенток с гистерэктомией, проведённой по поводу аденомиоза / Е. С. Белопольская, А. С. Лехова // Сборник материалов 69 научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины и фармации-2015» - Минск, 2015 – С. 7 – 11

Веропотвелян, П.Н. Эндометриоз у пациенток, страдающих бесплодием, и его лечение / П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян, А.С. Сагань // Здоровье женщины – 2013, №9 (85) – С. 157-161

Дощанова, А.М. Клиническая эффективность диеногеста в лечении эндометриоза / А.М. Дощанова, А.С. Тулетова // Акушерство, гинекология и перинатология. – 2012. - №4. – С. 88-96.

Дифференцированный подход в диагностике и лечении эндометриоза у женщин репродуктивного возраста / А.А. Аскеров, А.Ж. Сатыбалдиева, Б.Б. Бозгорпоева, Б.С. Бекибаева // Вестник КРСУ.- 2017, Том 17. № 7 – С. 7 - 10

Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение./ А.И.Ищенко, Е.А. Кудрина - М: МИА 2008; 176 с.

Карахалис, Л.Ю. Опыт использования диеногеста 2 мг (визанны) у пациенток Краснодарского края / Л.Ю. Карахалис, А.Р. Жигаленко // Проблемы репродукции – 2012, №5 – С. 41-44

Кононов, А. В. Эндометриоз: теории происхожденияА. В. Кононов, С. И. Мозговой, Е. И. Мозговая, Д. Г. Новиков // Омский научный вестник» - 2009, № 1(65) – С. 32-36

Марченко, Л. А. Современный взгляд на отдельные аспекты эндометриоза (обзор литературы)/ Л.А. Марченко // Проблемы репродукции. - 2011. - 17(1). – С. 61-66.

Марченко, Л.А. Преимущества лечения эндометриоза с использованием непрерывного режима оральных контрацептивов / Л.А. Марченко // Consilium medicum Ukraina – 2008, том 2, № 12 - С. 20-23

Машковский, М.Д. Лекарственные средства 16 издание, переработанное, исправленное и дополненное / М.Д. Машковский – М.: Новая волна: Издатель Умеренков – 2017. – 1216 с.

Садовникова, А. С. Хроническая тазовая боль при эндометриозе / А. С. Садовникова // Сборник материалов 69 научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы современной медицины и фармации-2015» - Минск, 2015 – С. 36-40

Современный подход к лечению эндометриоза У пациенток, планирующих беременность / Иванов И. И., Прочан Е. Н., Тарасова Е. С., Косолапова Н. В., Черипко М. В. // Таврический медико-биологический вестник - 2017, том 20, № 2, вып. 2 – С. 179 - 184

Сотникова, Л.С. Современная терапия эндометриоза. Опыт применения Визанны / Л.С. Сотникова, Е.В. Удут, Р.Ф. Насырова, О.С. Тонких // Проблемы репродукции - 2012, № 6 – С. 34 – 39

Сравнительная оценка лечения генитального эндометриоза / Р. Ж. Юлдашева, Б. Нурмахан, А.А. Мансурова, Р.С. Избасарова, Е.С. Иванченко // Вестник КазНМУ – 2017, №1 – С. 46 – 49

Тихомиров, А.Л. Эндометриоз – современные возможности фармакотерапии / Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Геворкян М.А.// РМЖ Акушерство и гинекология – 2013, № 23.- С. 1134-1136

Унанян, А.Л. Эндометриоз и репродуктивное здоровье женщин / А.Л. Унанян // Акушерство. Гинекология. Репродукция – 2010, Том 4, № 3 – С. 6-11

Хамошина, М.Б. Медикаментозная терапия эндометриоза: возможности и перспективы / М.Б. Хамошина, М.И. Вахабова, Е.А. Калинина // Медицинский совет – 2013, № 1 – С. 23 - 27

Шешукова, Н.А. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности пролиферативной активности при сочетании с хроническим эндометритом/ Н.А. Шешукова, И.О. Макаров, Т.В. Овсянникова // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2011, № 3- С. 10-15.

Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin Dl gene expression / Shimizu Y., Takeuchi T., Mita S. et al. // Mol Hum Reprod – 2009 № 15 – Р. 693 – 701.

Государственный реестр лекарственных средств – Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru

Регистр лекарственных средств России – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/

Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России - Режим доступа: https://www.vidal.ru

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1

Характеристика лекарственных препаратов женских половых гормонов и их синтетических аналогов, подгруппы гестагенов, применяемых для лечения эндометриоза

МНН	Торговое наименование	Механизм действия		Применение		Побочные действия	Противопоказания	Форма выпуска
Прогестерон	Прогестерон	Связывается с реце-пторами на поверх-ности клеток орга-нов-мишеней, про-никает в ядро, активирует ДНК и стимулирует синтез РНК. Способствует переходу слизистой оболочки матки из пролиферативной в секреторную фазу, создает необходи-мые условия для имплантации опло-дотворенной яйце-клетки, снижает чув-ствительность матки к окситоцину и расслабляет ее мускулатуру		аменорея ановуляторная метроррагия эндокринное бес-плодие (в т.ч. недос-таточность желтого тела) угроза преры-вания беременности олигоменорея альгодисменорея (на почве гипоге-нитализма) диагностика сек-реции эстрогенов мастопатия мастодиния предменструальный синдром фиброзно-кисто-зная мастопатия пременопауза менопауза		сонливость головокружение головная боль расстройства менструального цикла тромбоэмболия тромбофлебит тромбоз вен сетчатки повышение АД отеки калькулезный холецистит холестатический гепатит депрессия апатия дисфория нарушение зрения тошнота рвота снижение аппети-та галакторея изменение массы тела гирсутизм алопеция увеличение боль и напряжение моло-чных желез снижение либидо болезненность в месте введения	гиперчувствительность выраженные нарушения функции печени склонность к тромбозам острые формы флебита или тромбоэмболичес-ких заболеваний вагинальные кровотечения не-установленного генеза неполный аборт порфирия рак молочной железы и половых органов (для монотерапии) беременность (II и III триместр)	1% и 2,5% масляные растворы для внутримышечного введе-ния в ампу-лах по 1 мл капсулы по 0,1 г (М 30) 1% гель в тубах по 80 г.
	Прожестожель		мастодиния диффузная фиброзно-кистозная мастопатия		крайне редко - болезненность моло-чных желез, горячие приливы крови, метроррагия, снижение либидо эритема в месте аппликации геля отек губ и шеи лихорадка головная боль тошнота		гиперчувствительность узловые формыфиброзно-кистозной мастопатии рак молочной железы и половых органов (для монотерапии) беременность (II и III триместр)	1% гель в тубах по 80 г
	Крайнон®		поддержание лю-теиновой фазы в процессе примене-ния вспомогате-льных методов репродукции вторичная аменорея дисфункциональные маточные кровоте-чения обусловленные дефицитом прогес-терона заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами).		головная боль сонливость боли в животе болезненность молочных желез межменструальные кровотечения раздражение слизистой влагалищаи другие местные реакции умеренной выраженности в области аппликации гиперчувствительность		гиперчувствительность вагинальные кровотечения неясной этиологии острая порфирия злокачественные опухоли половых органов или молочной железы или подозрение на их наличие острые формы флебита или тромбоэмболических заболеваний неполный аборт период грудного вскармливания	гель вагина-льный 90 мг/доза с аппликатором
	Праджисан®		бесплодие всле-дствие лютеоли-новой недостато-чности предменструальный синдром мастопатия		аменорея нарушение менс-труального цикла кровотечения сонливость головокружение головная боль крапивница		тромбоз, тромбофлебит кровотечения из влагалища неясного генеза неполный аборт порфирия детский возраст до 18 лет период грудного вскармливания злокачественные новообразования	капсулы 100 мг, 200 мг
	Ипрожин		бесплодие предменструальный синдром мастопатия заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстро-генными препара-тами).		аменорея нарушение менструального цикла кровотечения сонливость головокружение головная боль крапивница зуд, акне		тромбоз, тромбофлебит кровотечения из влагалища неясного генеза неполный аборт порфирия детский возраст до 18 лет период грудного вскармливания злокачественные новообразования	капсулы 100 мг, 200 мг
	Утрожестан®		угрожающий аборт или предуп-реждение привы-чного аборта вслед-ствие недостато-чности прогестерона бесплодие вслед-ствие лютеолиновой недостаточности предменструальный синдром нарушение мен-струального цикла вследствие наруше-ния овуляции или ановуляции кистозная мас-топатия пременопауза менопауза		нарушение мен-струального цикла депрессия сонливость головокружение головная боль крапивница зуд, акне		гиперчувствительность тромбоз, тромбофлебит кровотечения из влагалища неясного генеза неполный аборт порфирия детский возраст до 18 лет период грудного вскармливания злокачественные новообразования тяжелые заболевания печени	капсулы 100 мг, 200 мг

Оксипрогестерона капронат	Оксипрогестерона капронат	по биологическим свойствам и меха-низму действия сходен с прогес-тероном	угрожающий и начавшийся выки-дыш (профилактика и лечение) аменорея (первич-ная и вторичная) дисфункциональные маточные кровотечения.	депрессия сонливость головная боль холестатический гепатит апатия дисфория нарушение зрения тошнота рвота снижение аппетита аллергические реакции болезненость в местах введения	гепатит печеночная недостаточность рак молочной железы и половых органов склонность к тромбозам.	12,5%, 25% раствор масляный для внутри мышечного введения
	Гормофорт		угрожающий и начавшийся выки-дыш (профилактика и лечение) аменорея (первич-ная и вторичная) дисфункциональные маточные кровоте-чения.	тахикардия аллергические реакции тошнота рвота маточные кровотечения увеличения массы тела повышенная утомляемость	гиперчувствительность тахикардия цирроз печени печеночная недостаточность рак молочной же-лезы и половых органов склонность к тромбозам.	раствор для инъекций 250 мг

Дидрогестерон	Дюфастон®	Прогестаген, акти-вный при приеме внутрь.Способст-вует сохранению благоприятного дей-ствия эстрогенов на липидныйпрофиль крови, не оказывает влияния на показа-тели коагуляции, на метаболизм углево-дов ифункцию печени. Селективновоздействует на эндометрий, тем самымпредотвра-щая повышенный риск развития гипер-плазииэндометрия и/или карциногенеза в условиях избытка эстрогенов. Онпока-зан во всех случаях эндогенной недоста-точности прогес-терона. Препарат не имеет контрацепти-вного действия.	эндометриоз бесплодие предменструаль-ный синдром дисменорея нерегулярные менструации вторичная аменорея дисфункциональ-ные маточные кровотечения	гемолитическая анемия головная боль мигрень	гиперчувствительность	таблетки 10 мг
Норэтистерон	Норколут	Тормозит пролифе-ративную актив-ность в гиперплази-рованном эндомет-рии, способствует секреторной транс-формации, развитию децидуальной реак-ции стромы и атрофическим изме-нениям эпителия желез и стромы. Угнетает выделение гонадотропных гор-монов гипофизом. Хорошо всасывается при приеме внутрь.	предменструаль-ный синдром дисменорея с сок-ращением секрето-рной фазы дисфункциональ-ные маточные кро-вотечения кистозная желе-зистая гиперплазия эндометрия эндометриоз миомаматки масталгия предотвращение и прекращение лакта-ции контрацепция	диспепсия тошнота головная боль утомляемость парестезии масталгия межменструальные кровотечения отеки изменения массы тела	злокачественные новообразования молочной железы и половых органов	таблетки 5 мг
	Примолют®-Нор		эндометриоз аменорея первичная и вторичная дисфункциональ-ные маточные кровотечения мастопатия предменструальный синдром необходимость изменения сроков менструации	тошнота повышенная утомляемость кожные аллергические реакции	беременность тяжелые нарушеия функции печени синдромы Дубина-Джонсона и Ротора опухоли печени тромбоэмболические процессы	таблетки 5 мг, 10 мг
Линестренол	Оргаметрил,	Образует комплекс со специфическими цитоплазматическимирецепторами, свя-зывающийся с хро-матином клеток-мишеней и изменя-ющий синтетичес-кие процессы в клетке.Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу. Подавляет овуля-цию, формированиежелтого тела и удлиняет время наступления менстр-уации (при продол-жительном приеме). Повышает вязкостьцервикальной слизи. Проявляет слабые андрогенные свойства.	дисфункциональные маточные кровотечения аменорея олигоменорея дисменорея предменструальный синдром эндометриоз доброкачественная опухоль молочной железы необходимость изменения сроков менструации гормонозаместительная терапия эстрагенами	тошнота прибавка веса кровотечения «прорыва» мажущие выделения	тяжелые забо-левания нарушеия функции печени вагинальные кровотечения не-ясной этиологии сильный зуд или герпес беременность	таблетки 5 мг
	Экслютон®		эндометриоз аменорея мастопатия предменструаль-ный синдром необходимость изменения сроков менструации дисфункциональ-ная метроррагия	головная боль головокружение мажущие выделения кожный зуд	тяжелые заболевания нарушеия функции печени сахарный диабет зуд беременность	таблетки 0,5 мг
Диеногест	Визанна	Воздействует на эн-дометриоз путемподавления трофи-ческих эффектов эстрогенов в отно-шенииаутопичес-кого и эктопи-ческого эндометрия вследствие сниже-ния продукции эстрогенов в яични-ках и уменьшения их концентрации в плазме. При продол-жительном приме-нении вызывает начальную дециду-ализацию ткани эндометрия с после-дующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополните-льные свойства,такие как иммуноло-гический и антиа-нгиогенный эффек-ты, как предста-вляется, способ-ствуют егоподавля-ющему воздействию на пролиферацию клеток.	лечение эндометриоза	кровотечения из влагалища головная боль дискомфорт в молочных железах снижение настроения акне	тромбофлебит атеросклероз сосудов сахарный диабет тяжелые заболевания печени кровотечения из влагалища гиперчувствительность беремененность и кормления грудью До 12 лет	таблетки 2 мг
	Жанин (Этинилэстрадиол+Диеногест)	Эффект осуществ-ляется посредством различныхвзаимо-дополняющих меха-низмов, наиболее важные из кото-рых — подавление овуляции иизме-нение вязкости цервикальной слизи, в результате чегоона становится не-проницаемой для сперматозоидов. Ул-учшает липидный профиль крови, сни-жает риск развития рака эндометрия и рака яичников	контрацепция	нерегулярные кровотечения головная боль мигрень болезненность молочных желез тошнота рвота аллергические реакции	гиперчувствительность тромбозы инфаркт миокарда мигрень сахарный диабет неконтролируемая артериальная ги-пертензия курение в возрасте 35 лет панкреатит тяжелые заболевания печени вагинальные кровотечения беременность период кормления грудью	драже 0,03 мг+2 мг таблетки 0,03 мг+2 мг

Код для цитирования: Скопировать