XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Реактивные формы кислорода (АФК) являются неотъемлемой частью кислородного обмена клеток, которые играют важную роль в различныx клеточных процессаx при активация сигнальных путей, необходимых для роста клеток и пролиферации. Однако чрезмерное производство АФК повреждает важные макромолекулы, такие как ДНК, белки, и липиды [1–3. Малоновый диальдегид (МДА), один из конечных продуктов перекисного окисления липидов, является высокотоксичным соединением, который вызывает окислительную модификацию макромолекул клетки, реагируя с имино (= NH) и сульфгидрилом (-SH)группы белков и ДНК. Считается, что МДА является биомаркером окислительного повреждения липидов, особенно включенного в клеточные мембраны [4, 5].

Защита тканей организма от окислителей осуществляется с помощью разнообразных механизмов, которые включают в себя сложную систему антиоксидантных ферментов, а именно супероксиддисмутазу (СОД), глутатионпероксидазу (ГПО), глутатионтрансферазу (ГТ), глутатионредуктазу (ГР), каталазу (КАТ) и неферментативные антиоксиданты (например, глутатион (ГSH); витамины A, C, D и E; и β-каротин) [6]. Разрушительная цепь инициированных АФК реакций может быть предотвращена антиоксидантными ферментами. Однако неспособность антиоксидантных ферментов противостоять внутриклеточному действию АФК приводит к метаболическим нарушениям и гибелю клеток.

Из данных литературы известно, что свободно-радикальные молекулы являются участниками многих внутриопухолевых процессов. Свободные радикалы принимают участие в прогрессии опухолевых клеток, поддерживая рост опухоли, её инвазивность и метастатический потенциал [7]. Известно, что супероксидный радикал и перекись водорода в низких концентрациях стимулируют деление клеток [8].

Хотя окислительный стресс присущ многим заболеваниям, включая рак, механизмы, приводящие к индукции АФК в раковых клетках, до конца не изучены. Известно, что воспаление, онкогенез, мутации ДНК и дисфункция компонентов дыхательной цепи играют важную роль в индукции окислительного стресса [9-10].

Антиоксидантные ферменты, контролируя концентрацию радикалов, могут выступать в качестве опосредованных регуляторов пролиферации опухолевых клеток [11]. Показано, что активность антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО и ГТ) существенно зависит от пролиферативной активности опухоли в разные фазы роста [12]. Известно, что марганецсодержащая СОД является одним из факторов супрессии рака молочной железы [13]. Однако степень участия антиоксидантных ферментов в регуляции скорости пролиферативных процессов неизвестна. Поэтому, исходя из имеющихся данных литературы о роли активных кислородных метаболитов в регуляции пролиферативных процессов, необходимо было изучить роль антиоксидантных ферментов в канцерогенезе.

Ряд исследований демонстрирует повышенный окислительный стресс и нарушение антиоксидантной системы у пациентов с раком полости рта [14]. Общий антиоксидантный статус (АОС) показывает способность к удалению свободных радикалов и отражает остаточную антиоксидантную способность после нейтрализации АФК [15]. Низкая активность антиоксидантных ферментов играет важную роль в прогрессировании рака и приводит к развитию окислительного стресса [15,16]. По мнению некоторых авторов, снижение активности антиоксидантных ферментов может быть вызвано истощением антиоксидантной защитной системы, возникающей вследствие перепроизводства свободных радикалов [15,16]. Однако, противоположные результаты были получены у Bagul et al. [17], которые продемонстрировали увеличение активности ГПО и СОД в сравнении с контрольной группой. Такие результаты могут быть объяснены тем, что в крови пациентов на начальной стадии рака возрастают окислительный стресс и перекисное окисление липидов. Уровень свободных радикалов может быть больше, и организм пытается компенсировать это, повышая уровень антиоксидантов. Следовательно, повышенная активность сывороточных антиоксидантов может быть результатом естественного защитного механизма для борьбы с канцерогенезом.

Одним из ключевых параметров, характеризующих опухолевый рост, является пролиферативная активность раковых клеток. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные не позволяют точно определить внутриклеточные факторы, способные влиять на скорость опухолевого роста. В связи с этим является целесообразным изучение биохимических процессов, оказывающих регулирующее влияние на пролиферацию раковых клеток.

Супероксидный радикал (О₂^∙-), органические пероксиды и другие активированные кислородные метаболиты (АКМ) участвуют в синтезе эйкозаноидов, метаболизме ксенобиотиков [11], индукции транскрипции некоторых генов , являются посредниками в формировании клеточного ответа [13]. Кроме того, в последнее время появился ряд работ о роли АКМ в регуляции клеточной пролиферации [11]. Супероксидный радикал и перекись водорода в низких концентрациях стимулируют деление клеток, а антиоксидантные ферменты, контролируя концентрацию радикалов, могут выступать в качестве регуляторов пролиферации [12].

Способность опухолей генерировать супероксидный радикал была продемонстрирована на различных линиях клеток подвергнутых действию опухолетоксических и ростстимулирующих факторов организма-опухоленосителя. Было показано, что скорость пролиферации клеток зависит от структурной организации опухоли и фазы ее роста [12].

Снижение активности антиоксидантных ферментов также может быть связано с увеличением стадии развития опухоли. В исследовании, выполненном Srivastava et al. [18], более низкие значения активности антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО, КАТ) и ГSH были отмечены в стадиях от II до IV в зависимости от АОС онкобольных.

Наличие антител к вирусу Эпштейн-Барра (ЭБВ) является важным фактором риска для онкопатологии, связанной с лимфоидными и эпителиальными злокачественными новообразованиями. Согласно Цао с соавт. [19], EBV инфекция как таковая не является достаточной для онкогенной трансформации эпителиальных клеток. Некоторые исследования показали связь между ЭБВ инфекцией и окислительным стрессом. Лассуед с соавт. [20] продемонстрировали, что ЭБВ-инфекция В-клеток и эпителиальных клеток приводит к окислительному стрессу, который может играть решающую роль во время вирусной трансформации. Боннер и Арбайзер [21] предположили, что лимфома Беркитта, связанная с ЭБВ-инфекцией и другие ЭБВ-позитивные опухоли могут сами индуцировать АФК. Помимо инициирования онкогенеза, они могут оказывать модулирующее действие на некоторые ингибиторы иммунной системы [22].

Каталаза присутствует во всех организмах, нуждающихся в кислороде.Уровень каталазы повышен в некоторых опухолевых клетках, но снижен втех, которые могут способствовать снижению антиоксидантной способности этих опухолевых клеток. Снижение активности может происходить путем аутофагической деградации каталазы, приводящей к накоплению АФК и, наконец, неапоптотической гибели клеток [23]. Роль последнего механизма в канцерогенезе еще предстоит изучить.

Таким образом, существует как минимум три системы, которые могут не только предотвратить окислительное повреждение, но также регулировать пероксидзависимую передачу сигналов и сбалансированный гидропероксидный гомеостаз.

Как известно, ГSH участвует в формировании иммунного ответа путем активации Т-лимфоцитов. Показано, что изменение уровня ГSH и ферментов, связанных с ним, представляет один из основных антиоксидантных защитных механизмов человека [24]. В то же время имеются данные о том, что антиоксидантная активность нарушает экспрессию ГSH и создает фактор риска для развития рака [25]. Авторами показано, что активность ГSH-зависимых антиоксидантных ферментов, (ГПО, ГТ и ГР), значительно выше в опухолевой ткани по сравнению с нормальнойу пациентов с аденокарциномой и плоскоклеточным раком. То есть раковые клетки способны защитить себя путем увеличения внутриклеточных концентраций ГSH.

Медиаторы и клеточные эффекторы воспаления - важная составляющая местной среды опухолевой ткани. Показано, что воспаление в микроокружении опухоли способствует пролиферации и выживанию злокачественных клеток, ангиогенезу и метастазированию, изменяет ответ иммунноэндокринной системы, а также ответ на химиотерапевтические агенты [26,27].

Таким образом данные литературы свидетельствуют о том, что низкая активность антиоксидантных ферментов, способствующая развитию окислительного стресса, играет важную роль в прогрессировании рака.

Списокиспользованнойлитературы

1. M. P. Murphy, “How mitochondria produce reactive oxygen species,” The Biochemical Journal, vol. 417, no. 1, pp. 1–13, 2009.

2. S. Reuter, S. C. Gupta, M. M. Chaturvedi, and B. B. Aggarwal, “Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked?,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 49, no. 11, pp. 1603–1616, 2010.

3. C. Nicco, A. Laurent, C. Chereau, B. Weill, and F. Batteux, “Differential modulation of normal and tumor cell proliferation by reactive oxygen species,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 59, no. 4, pp. 169–174, 2005.

4. E. Lymperaki, K. Makedou, S. Iliadis, and E. Vagdatli, “Effects of acute cigarette smoking on total blood count and markers of oxidative stress in active and passive smokers,” Hippokratia, vol. 19, no. 4, pp. 293–297, 2015.

5. A. Ayala, M. F. Muñoz, and S. Argüelles, “Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2014, Article ID 360438, 31 pages, 2014.

6. V. L. Kinnula and J. D. Crapo, “Superoxide dismutases in the lung and human lung diseases,” American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 167, no. 12, pp. 1600–1619, 2003

7. D.E. Malins, N.L.Polissar, S.J. Gunselman // Proc. Nat.Acad. Sci. USA. 1996 Vol. 93, № 6 P. 2557–2563.

8. Л.П.Смирнова, И.В.Кондакова, Е.М. Слонимская, Глущенко. Зависимость активности антиоксидантных ферментов от митотического индекса опухолей молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2002. №2.

9. S. Reuter, S. C. Gupta, M. M. Chaturvedi, and B. B. Aggarwal, “Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked?,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 49, no. 11, pp. 1603–1616, 2010.

10. C. Nicco, A. Laurent, C. Chereau, B. Weill, and F. Batteux, “Differential modulation of normal and tumor cell proliferation by reactive oxygen species,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 59, no. 4, pp. 169–174, 2005.

11. Grigolo B., Lisignoli G., Toneguzzi S. et al. // Anticancer. Res. 1998. Vol. 18. P. 1175-1180.

12. Смирнова Л.П., Кондакова И.В. // Сиб. онкол. журн. 2002. № 1. С. 65-69.

13. Li Z., Khaletskiy A., Wang J. // Free Radic. Biol. Med. 2001. Vol. 30, № 2. P. 2

14. S. K. Choudhari, M. Chaudhary, A. R. Gadbail, A. Sharma, and S. Tekade, “Oxidative and antioxidative mechanisms in oral cancer and precancer: a review,” Oral Oncology, vol. 50, no. 1, pp. 10–18, 2014.

15. A. K. Singh, P. Pandey, M. Tewari, H. P. Pandey, I. S. Gambhir, and H. S. Shukla, “Free radicals hasten head and neck cancer risk: a study of total oxidant, total antioxidant, DNA damage, and histological grade,” Journal of Postgraduate Medicine, vol. 62, no. 2, pp. 96–101, 2016.

16. V. Manasaveena, K. K. Akula, and V. Sangram, “A comparative evaluation of enzymatic antioxidant levels in pre and post therapy patients with oral cancer,” International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, vol. 6, no. 11, pp. 52–56, 2014

17. N. Bagul, A. Ganjre, S. Kheur, D. Patekar, S. Dasgupta, and A. Mahalle, “Serum levels of antioxidant in patients with oral squamous cell carcinoma: a preliminary study,” Journal of Medical and Dental Sciences, vol. 11, no. 5, pp. 28–32, 2013.

18. K. C. Srivastava, R. D. Austin, D. Shrivastava, S. Sethupathy, and S. Rajesh, “A case control study to evaluate oxidative stress in plasma samples of oral malignancy,” Contemporary Clinical Dentistry, vol. 3, no. 3, pp. 271–276, 2012

19. S. W. Tsao, C. M. Tsang, P. S. Pang, G. Zhang, H. Chen, and K. W. Lo, “The biology of EBV infection in human epithelial cells,” Seminars in Cancer Biology, vol. 22, no. 2, pp. 137–143, 2012.

20. S. Lassoued, R. Ben Ameur, W. Ayadi, B. Gargouri, R. Ben Mansour, and H. Attia, “Epstein-Barr virus induces an 14 Oxidative Medicine and Cellular Longevity oxidative stress during the early stages of infection in B lymphocytes, epithelial, and lymphoblastoid cell lines,” Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 313, no. 1-2, pp. 179–186, 2008.

21. M. Y. Bonner and J. L. Arbiser, “The antioxidant paradox: what are antioxidants and how should they be used in a therapeutic context for cancer,” Future Medicinal Chemistry, vol. 6, no. 12, pp. 1413–1422, 2014.

22. Q. Fernandes, M. Merhi, A. Raza et al., “Role of Epstein–Barr virus in the pathogenesis of head and neck cancers and its potential as an immunotherapeutic target,” Frontiers in Oncology, vol. 8, p. 257, 2018.

23. ] L. Yu, F. Wan, S. Dutta, et al., Autophagic programmed cell death by selective catalase degradation, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103 (2006) 4952–4957

24. S.-B. Cheng, H.-T. Liu, S.-Y. Chen, P.-T. Lin, C.-Y. Lai, and Y.-C. Huang, “Changes of oxidative stress, glutathione, and its dependent antioxidant enzyme activities in patients with hepatocellular carcinoma before and after tumor resection,” PLoS One, vol. 12, no. 1, article e0170016, 2017.

25. E. L. Crawford, S. A. Khuder, S. J. Durham et al., “Normal bronchial epithelial cell expression of glutathione transferase P1, glutathione transferase M3, and glutathione

Код для цитирования: Скопировать