XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Синдром Марфана — это наследственное аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, обусловленное мутацией в гене FBN 1, который локализуется на длинном плече 15 хромосомы в локусе 15q21.1. Данный ген кодирует белок фибрилин-1. Белок синтезируется в форме профибриллина -1, содержащего 2871 остатков аминокислот. Затем профибриллин -1 посредством протеолиза превращается в фибриллин -1 - гликопротеин, служащий в качестве структурного компонента микрофибрилл.

Структуру белка фибриллина-1 условно делят на 3 части:

1 часть - состоит из повторяющихся 47 раз шести цистеиновых остатков, подобных эпидермальному фактору роста.

2 часть - состоит из 7 фрагментов, включающих по 8 цистеиновых остатков, гомологичных белкам, связывающимся с трансформирующим фактором роста β.

3 часть-область, обогащенная пролином [2].

Ткани организма человека состоят из большого количества эластических волокон, но наиболее высокая концентрация их содержится в тканях кровеносных сосудов, в том числе в аорте, коже, связках, сухожилиях, хрящах, в паренхиматозных органах - легких, почках [1]. В норме фибриллин придает эластичность и обеспечивает сократимость соединительной ткани. При синдроме Марфана в результате дефицита фибриллина или его аномального строения нарушается структура и функция микрофибрилл. Вследствие этого соединительная ткань становится растяжимой, менее прочной и теряет способность выдерживать физиологические нагрузки.

Кроме функций опоры для ткани за пределами клетки, белок фибриллин связывается с другим белком, вследствие чего образуется трансформирующий фактор роста бета (TGF-β). TGF-β - это белок (представитель цитокинов), контролирующий пролиферацию, дифференцировку и другие функции в большинстве клеток. [3]. TGF-β негативно влияет на сосудистый тонус гладких мышц и нарушает развитие целостного внеклеточного матрикса. Таким образом, еще одной причиной развития болезни в результате мутации гена ответственного за синтез фибрилина, ученые называют избыточное накопление TGF-β в клапанах сердца и в аорте, в легких, что обуславливает ослабление ткани и вызывает симптомы болезни Марфана. [4].

Синдром Марфана изучается на занятиях по наследственным заболеваниям в медицинских вузах по дисциплинам биология, медицинская генетика и неврология [5, 6].

Еще в 1876 году американский врач - офтальмолог Вильямс описал признаки данного синдрома: эктопию хрусталика у детей, которые с рождения имели гипермобильные суставы и отличались высоким ростом. Но только спустя 20 лет в 1896 году заболевание получило название по имени французского педиатра Марфана, который провел клинически наблюдения. Врач в течение 5 лет оценивал состояние девочки с прогрессирующей дистрофией скелета и мышечной ткани [7].

Синдром Марфана распространен во всем мире, встречается с частотой 1:10000-1:20000 [8]. Вероятность рождения больного ребенка возрастает у пожилого отца, возраст матери не влияет. В 75 % наблюдений- это семейные случаи, а 25 % - это результат первичной мутации. Признаки синдрома вариабельны — от минимальных изменений в скелете до тяжелых неонатальных форм У детей ,мать и отец которых болеют синдромом Марфана, - наблюдаются тяжелые формы [8].

Клиническая картина синдрома Марфана подвержена изменениям на протяжении жизни. Динамика зависит как от генетических особенностей, так и от внешних условий (физическая нагрузка, профилактические и лечебные мероприятия). Самый тяжелый вариант заболевания - неонатальный синдром, характеризующийся признаками «классического» синдрома Марфана (расширение аорты, недостаточность клапанов, эктопия хрусталика, нарушения скелета) уже при рождении. Пациенты при данной форме умирают рано. Синдром Марфана, манифестирующий уже у новорожденных, обусловлен мутацией в гене фибриллина (FBN1 ген) [9].

Клинические признаки синдрома:

1. Изменения опорно-двигательного аппарата: 1) Лицо треугольной формы с маленьким подбородком, высокой переносицей, глубоко посаженными глазами, расположенными близко друг к другу; большими, оттопыренными ушами; 2) Высокое небо и неправильный рост зубов; 3) Астенический тип телосложения: тонкие длинные конечности, нижняя часть тела больше верхней; размах рук, превышающий рост; 4)Высокий рост; 5)Грудь сапожника; 6)Плоская спина, кифосколиоз (45%); 7)Гиперподвижность суставов (60%); 8) Гипотрофия мышц; 9) Грыжи, часто рецидивирующие.

2. Изменения глаз: 1)Вывих/подвывих хрусталиков, чаще двухсторонний , в 60% развивается в возрасте до 4лет . Для своевременной диагностики необходимо исследование на фоне мидриаза; 2) Миопия (у 55%), обусловленная шаровидным хрусталиком, мегалокорнеа, плоской роговицей; 3) Колобома радужки, глаукома, отслойка сетчатки; 4)Узкие зрачки (недоразвитие М. dilatator pupillae),

3. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: 1)Прогрессирующее расширение аорты и/или синуса Вальсальвы; 2)Расслаивающая аневризма аорты и/или ее разрыв; 3)Недостаточность аортальных клапанов; 4)Пролапс митрального клапана (95%), его недостаточность, миксоматозная дегенерация створок; 5)Нарушения ритма сердца.[7].

При синдроме Марфана часто происходит постепенное расширение корня аорты, больше выраженное у мальчиков. Изолированные дилятации в одних случаях могут протекают бессимптомно, в других- сопровождаются болями в груди во время физической нагрузки.

В некоторых случаях дилатация происходит на уровне синусов Вальсальвы. Чаще поражается правый коронарный синус, реже – левый коронарный или некоронарный синус. Обычно такие аневризмы выявляются случайно во время Эхо-КГ, но иногда они проявляются болями и аритмиями.

К факторам, которые могут привести к прорыву аневризмы относят физическую активность; повышение артериального давления; развитие инфекционного эндокардита. В редких случаях аневризмы аорты возникают на дуге, в восходящей или нисходящей части, брюшном отделе. Образование аневризмы в грудном отделе аорты может приводить к сдавлению трахеи и вызывать острые дыхательные нарушения. В очень редких случаях при синдроме Марфана формируются множественные аневризмы. Расслоение аорты может привести к внезапному разрыву или протекать хронически, формируя гигантскую аневризму. При разрыве аневризм развивается картина шока и сердечно-сосудистого коллапса, возникают симптомы, кровотечения в тот или иной орган – легкие, плевральную полость, забрюшинное пространство. Аортальная недостаточность - несостоятельность аортального клапана с забросом крови в левый желудочек, вызываемое дилатацией аорты, аннулоаортальной эктазией и поражением митрального клапана, характеризующимся миксоматозной дегенерацией его створок, кальцинированием клапанного кольца, патологическим удлинением и разрывом хорд створок. В результате у больного происходит аортальная регургитация, объем которой зависит от размера корня аорты. Иногда в аортальная регургитация обусловлена инфекционным поражением аортального клапана. При острой регургитации у больного развивается кардиогенный шок, проявляющийся следующими симптомами: выраженная слабость, резкое снижение артериального давления, одышка, отек легкого. При хронической аортальной регургитации у больного сначала возникает одышка. Впоследствии появляются признаки стенокардии напряжения, которые могут проявляться и в ночное время. Больной ощущает боли в груди, страх смерти, у него появляется холодный липкий пот. Пациенты часто жалуются, что им тяжело переносить сердцебиение и боль в груди в положении лежа. Такое проявление аортальной недостаточности без проведения кардиохирургической коррекции может приводить к быстрому прогрессированию сердечной недостаточности и наступлению смерти. Пролапс митрального клапана. При синдроме Марфана часто наблюдается пролапс митрального клапана, сопровождающийся выбуханием одной или обеих створок в полость левого предсердия. Такой порок проявляется возникновением характерных шумов в сердце: изолированные среднесистолические щелчки, сочетание позднего систолического шума со щелчками, голосистолический шум. Затем митральный пролапс сопровождается регургитацией и может осложняться тромбоэмболиями и инфекционным эндокардитом. Острая форма митральной регургитации возникает при отрыве сухожильных нитей от клапанной створки, а хроническая – при неполном смыканием створок и значительным расширением атриовентрикулярного отверстия. В дальнейшем митральная регургитация приводит к дисфункции левого желудочка, застойной сердечной недостаточности и предсердным аритмиям. Дисфункция левого желудочка. Дисфункция левого желудочка проявляется в форме дилатационной кардиомиопатии и сокращении сократительной способности сердца. Она может наблюдаться и при отсутствии митральной или аортальной регургитации. При левожелудочковой дисфункции возникают следующие симптомы: быстрая утомляемость, одышка, затруднение дыхания в положении лежа, приступы стенокардии, эпизоды сердечной астмы. При развитии застоя в большом круге кровообращения у больного появляются ощущения тяжести в правом подреберье, отеки ног и скопление жидкости в брюшной полости (асцит). Если дисфункция левого желудочка сопровождается аритмиями, то у больного возникают ощущения перебоев в работе сердца, эпизоды головокружений и обморочных состояний. Иногда дилатационная кардиомиопатия приводит к тромбоэмболии и инсульту, которые могут становиться причиной внезапной смерти.[10].

Диагностика. Своевременная диагностика важна для необходимого лечения, предотвращения инвалидизации, увеличение продолжительности и улучшения качества жизни. Проявления болезни возникают в различных сочетаниях у разных больных, признаки могут проявиться с возрастом, отсутствуя при рождении. Этот факт значительно затрудняет диагностику.

В 1986 году были утверждены первые диагностические критерии, получившие название « Берлинской нозологии». Но после установления роли фибриллина в патогенезе синдрома эффективной стала «Гентская нозология», предложенная в 1996 году и используемая в настоящее время. Новые критерии позволили снизить уровень гипердиагностики. Согласно Гентским критериям в основу диагностики входит разделение всех изменений по системам: опорно-двигательной, зрительной, сердечно- сосудистой, дыхательной, нервной. Диагноз следовало устанавливать при: 1) наличии изменений соединительной ткани как минимум в двух системах и признака вовлечения третьей системы или 2) выявлении мутации в гене FBN1 и при наличии семейного анамнеза достаточно патологический изменений в одной системе и признаках вовлечения другой.

Гентская нозология 1996 г. была пересмотрена в 2010 году и в ней были приняты следующие изменения. Большая роль отводилась результатам генетического обследования. Было введено новое понятие- системное вовлечение соединительной ткани, рассчитываемое как сумма баллов, присвоенных наиболее специфичным признакам.

Диагноз можно устанавливать при наличии: 1. положительного семейного анамнеза и расширения/расслоения аорты в сочетании с 1) эктопией хрусталика или 2) признаками системного вовлечения соединительной ткани при сумме в 7 и более баллов; или 2. Признаков дилятации / расслоения аорты и в сочетании с 1) мутациями гена FBN1 или 2) при сумме в 7 баллов или эктопии хрусталика; или 3.в сочетании эктопии хрусталика и мутации в гене FBN1 при отсутствии дилятации аорты. [11].

В России мало распространены генетические тесты. До недавнего времени была возможна только косвенная диагностика синдрома.[12].

Характер и степень тяжести патологий сосудов и сердца при синдроме Марфана оценивается по данным следующих обследований:

На ЭКГ у больных с синдромом Марфана выявляются признаки: гипертрофии левого желудочка; различных аритмий; нарушений процесса реполяризации (синдром WPW); внутрижелудочковые и AV-блокады.

Эхо-КГ;

рентгенография грудной клетки;

МРТ и КТ сердца.

При подозрении на аневризму аорты показано проведение аортографии.

По результатам всех данных инструментальных обследований составляется дальнейший план лечения пациента и принимается решение о необходимости выполнения хирургического вмешательства. В последние годы специалисты предполагают, что при синдроме Марфана возникает нарушение и нейровегетативной регуляции тонуса сосудов и деятельности сердца. Многие авторы описали случаи ортостатической гипотензии, которая проявляется головными болями. Эти симптомы вызываются диффузным расширением периферических сосудов, и эти данные подтверждаются при выполнении МРТ.[9].

Дифференциальная диагностика

Cиндром Марфана следует дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся расширением аорты. К ним относят синдром Луиса-Дитца, синдром Элерса-Данло, семейную аневризму грудной аорты, бикуспидальную аорту. При синдроме Луиса- Дитца — поражается аорта и артерии мелкого калибра. Часто дилятируется дистальная часть аорты, что затрудняет диагностику, также расслоение аорты возникает при диаметре аорты 40-45 мм.

Семейная аневризма грудной аорты, обусловленная множественными мутациями, характеризуется поражением грудного отдела аорты, сонных артерий и артерий головного мозга. При Синдроме Элерса-Данло возникает мутация в гене коллагена. Заболевание проявляется изменениями кожи, связочного-суставного аппарата, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой систем.

MASS фенотип проявляется миопией, пролапсом митрального клапана, пограничным состоянием увеличения корня аорты, проявлениями со стороны скелета и кожи.[13]

Принципы лечения.

В случаях, когда нет выраженных сердечно-сосудистых, офтальмологических изменений и арахнодактилии медикаментозная терапия не показана. Таким пациентам, у которых имеются эмоциональные и вегетативные нарушения [14], назначают препараты магния, адаптогены (пустырник, пион, валериану), фенибут [15, 16].

Медикаментозная терапия в основном - симптоматическая и с целью предотвращения осложнений (расширения аорты, нарушения ритма сердца и т. д.).

В соответствии с рекомендациями Американской коллегии кардиологов 2010 г. всем пациентам с синдромом Марфана должны назначаться бета-адреноблокаторы, а в последнее время препаратами первого ряда при лечении синдрома Марфана стали антагонисты ангиотензинных рецепторов. Они снижают артериальное давление и таким образом уменьшают нагрузку на стенку аорты, кроме того способны стабилизировать обмен в соединительной ткани. Такие эффекты уменьшают вероятность расширения аорты и риск развития аневризмы и ее разрыва. [16]. Таким же эффектом обладают антагонисты кальция. Оптимальный возраст для начала терапии не определен. Предлагают начать с детства, другие — при достижении диаметра аорты 95 перцентили или при быстром ее расширении. Если диаметр аорты достигает 6 см, вероятность ее разрыва в ближайшие 3 месяца чрезвычайно высока.

В последние годы была доказана эффективность назначения ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, которые так же способны предупреждать дальнейшее расширение аорты.[8].

В соответствии с Американскими рекомендациями 2010 г. хирургическое лечение показано при диаметре аорты от 40 до 50мм или при индексе площади корня аорты >10. Согласно Европейским рекомендациям 2010 г. хирургическое лечение пациентов с синдромом может быть о при диаметре аорты больше 50 мм. При тяжелой аортальной и митральной недостаточности, увеличения диаметра аорты на 2 и более мм в год, планируемой беременности и наличии факта расслоения аорты в семейном анамнезе оперативное лечение рекомендуют при аорте диаметром от 46 до 50 мм. [17].

Такие вмешательства как - коррекция миопии, плоскостопии, грыж, сколиоза, профилактики инфекционного эндокардита, тромбозов после замещения клапанов сердца, психологической помощи — проводится по стандартным схемам и показаниям.

Удаление хрусталика является показанием при смещении в переднюю камеру, особенно если он касается эпителия роговицы, и может спровоцировать глаукому, увеит, существенно помутнен, прогрессирующем снижении зрения и угрозе его полного вывиха.

Большое внимание отводится на коррекцию образа жизни пациентов с аневризмой аорты необходимо ограничить тяжелые физические нагрузки, особенно связанные с подъёмом тяжестей. Показаны Рекомендован отказ от курения, так как курение влияет на ригидность стенки сосуда. При проведении хирургических манипуляций и санации зубов людям с болезнью Марфана рекомендуется с целью профилактики инфекционного эндокардита принимать антибиотики. Риск диссекции аорты повышается у беременных.[7].

Список литературы

1. Lee B., Godfrey M., Vitael E. et al. Linkage of Marfan syndrome and phenotypically related disorder to two different fibrillin genes // Nature. 1991. V. 352. P. 330–334.

2. Davis M., Summers K. Structure and function of the mammalian fibrillin gene family: Implications for human connective tussue diseases // Mol. Genet. Metab.2012. V. 107(4). P. 635–647.

3. Annes J., Munger J., Rifkin D. Making sense of latent TGF-betaactivation // J. Cell. Sci. — 2003. — Vol. 116. — P. 217–224.

4. А. Н. Семячкина1, Т. А. Адян2, М. Н. Харабадзе1, П. В. Новиков1, А. В. Поляков2. «Клинико-генетическая характеристика синдрома Марфана у больных из Росии» 2015 г.

5. Orphanet Report Series – Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. May 2014. Number 1. http://www.orpha.net/

6. Сентюрова Л.Г., Красовский В.С., Мазлов А.М., Бойко О.В., Шерешева Ю.В. Организация самостоятельной внеаудиторной работы иностранных студентов // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы обучения иностранных студентов в медицинском вузе». 2018. С. 83-85.

7. Красовский В.С., Сентюрова Л.Г., Мазлов А.М. Использование ситуационных задач для лучшего усвоения разделов биологии. // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. 2018. Т. 16. № 4. С. 34-35.

8. Chen H. Marfan Syndrome. eMedicine. Last Update January 04 2006. http://www.emedicine.com/ped/topic1372.htm.

9. В. М. Делягин , Ж.С. Жакупова, И. А. Нарычева, М. Б. Мельникова- статья « Синдром Марфана».

10. Румянцева В.А.1 , Рогожина Ю.А.1 , Котлукова Н.П.2 , Заклязьминская E.В. Неонатальная форма синдрома Марфана — клиническое описание и комплексный подход к диагностике и лечению.

11. Bart L. Loeys, Harry C. Dietz, Alan C. Braverman. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome // J. Med.Genet. — 2010. — Vol. 47. — P. 476–485.

12. Mc Kusick V. A. The cardiovascular aspects of Marfan’s syndrome: a heritable disorder of connective tissue // Circulation.— 1955. —Vol. 11. — P. 321–342.

13. Е. Б. Лунева 1, Н. Н. Парфенова 2, А. Л. Коршунова 2, Э. В. Земцовский « Новые походы к диагностике синдрома Марфана».

14. Вейн А. М., Соловьева А. Д., Недоступ А. В. и др. Вегетативные нарушения при пролапсе митрального клапана. // Кардиология, 1995 — 2. — С. 55-58.

15. Нарычева И. А., Ронкин М. А., Делягин В. М. Способ лечения наследственных соединительно-тканных дисплазий. Авторское свидетельство 1711369 от 08.10.91.

16. Прозоровская Н. Н., Глинянная С. В., Геращенко Л. П. и др. Влияние терапии бета-адреноблокатором и комплексом витаминов на показатели экскреции оксипролина при некоторых наследственных болезнях соединительной ткани. // Вопросы медицинской химии, 1988. — т. 35. — № 5. — С. 99-104.

17. Baumgartner H., Bonhoeffer P., De Groot N. M., de Haan F., Deanfield J. E. ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010) //Eur. Heart J. — 2010. — Dec. 31 (23). — P. 2915–2957.

Код для цитирования: Скопировать