Необходимость и целесообразность применения статинов для коррекции дислипопротеинемии при ишемической болезни сердца (ИБС) давно считается общепризнанным и доказанным фактом. Эти лекарственные средства продемонстрировали значительное снижение сердечно-сосудистого риска и рекомендуются больным ИБС с повышенным уровнем холестерина и атерогенных липопротеинов в условиях невозможности их поддержания с помощью коррекции питания.
Основной механизм действия препаратов данной группы состоит в подавлении биосинтеза холестерина по меволоновому пути в печени [9]. Но воздействие на этот путь также блокирует или значительно снижает производство коэнзима Q10, ядерного фактора каппа-В (NF-кВ), а также вызывает нарушение производства таупротеина, селенопротеина и долихолов [1, 3, 8].
Кроме того использование статинов приводит к свободнорадикальному повреждению всех органических молекул, включая ДНК, липиды и белки, к торможению окислительного фосфорилирования, к снижению уровня убихинона [7, 10]. Указанные лекарственные средства вызывают ускорение апоптоза мышечных клеток из-за активации нелизосомных эндонуклеаз, фрагментирующих ядерную ДНК [1, 2, 3].
Но при назначении статинов нельзя не учитывать, что холестерин жизненно необходим как для синтеза стероидных гормонов и витамина D, так и желчных кислот, поддержания иммунологической активности организма, а также служит важнейшей составляющей плазмолемм, регулирует их проницаемость. Холестерин занимает ключевую роль в передаче нейротрансмиттеров, обеспечении целлюлярной устойчивости к перепаду температур [2, 3].
При применении статинов описаны такие побочные эффекты как повышение уровня трансаминаз [2], «статиновая миопатия» [4, 5], рабдомиолиз [6], периферическая нейропатия [6], нарушения эмоциональной и когнитивной сферы [4, 6], болезнь Паркинсона, сахарный диабет 2-ого типа [7], хронический панкреатит [5, 8], сахарный диабет [3], эректильная дисфункция, катаракта.
Основными факторами, повышающими риск развития неблагоприятных побочных реакций, традиционно считают возраст более 60 лет, женский пол, дефицит массы тела, сопутствующие заболевания (печеночная и почечная недостаточность, сахарный диабет, гипотиреоз), полипрагмазию, послеоперационный период, избыточное употребление алкоголя, особенности диеты [2, 8, 9].
Существует большое количество научных исследований, доказывающих эффективность и необходимость терапии статинами как средству профилактики жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, данные о ее влиянии на системы и органы стареющего организма немногочисленны, часто не учитывают совместного влияния препарата и закономерных инволютивных модификаций организма, что и определяет наш интерес к рассматриваемому вопросу.
Цель работы: оценка неблагоприятных побочных реакций гиполипидемической терапии аторвастатином у лиц пожилого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца.
Материалы и методы исследования
Обследовано 64 пациентов 60-75 лет (средний календарный возраст – 65,81±0,78 лет), страдающих ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения, IIФК, НIIА, IIIФК. Обследуемые получали бисопролол в дозе 10 мг/сутки, лизиноприл в дозе 10 мг/сутки. Им также был назначен аторвастатин в дозе 10 мг в сутки в течение 6 месяцев.
В группах исследования преобладали женщины.
Перед включением в исследование пациентами дано согласие на участие в нем. По окончании лечения повторно исследовались изучаемые показатели.
В работе использовались методы определения показателей композиционного состава тела (мышечная масса (ММ), общий жир (ОЖ) и висцерального жир (ВЖ)) методом биоимпедансметрии с использованием анализатора Tanita BC-582 (Япония), силы мышц кисти с помощью ручного динамометра ДК-50 с вычислением относительной величины силы кисти, рассчитываемой в виде произведения показаний кистевого динамометра, измеренных в килограммах, на 100 и разделенного на вес пациента.
Для анализа модуляции высших мозговых функций был использован MoCA-тест. Состояние эмоциональной сферы оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона (HRDS) (1959 г.). Модификацию передвижения в пространстве равновесия исследовали с помощью теста «Встань и иди» (TimedUpandGotest).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программ MicrosoftExcel 2010. Для установления значимости различий в группах обследованных использовался критерий Стьюдента при известном числе наблюдений (t). Результаты считались статистически достоверными при p<0,05.
Результаты исследования
Жалоб пациентов на побочные эффекты гиполипидемического средства в амбулаторных картах пациентов лечащими врачами зафиксировано не было. Диспепсические расстройства в виде тошноты, рвоты, нарушений стула в ходе исследования не отмечены.
Уровень общего холестерина наблюдаемых до включения в исследование достигал 6,72±0,69 ммоль/л. Значение общего холестерина обследованных с ишемической болезнью после курсового применения аторвастатина – 5,24±0,41 моль/л (р>0,05), то есть не были достигнуты целевые значения терапии.
Средняя масса больных до начала терапии аторвастатином составляла 83,47±0,71 кг. Масса лиц с ИБС после 6 месяцев гиполипидемической терапии – 84,08±0,83кг (р>0,05). Но если значимых количественных изменений массы тела не было зафиксировано, то качественные были отмечены.
Базовые показатели композиционного состава тела обследованных – уровень общего жира (ОЖ) составлял 29,88±0,61%, висцерального жира (ВЖ) – 10,11±0,37 у.е. и мышечная масса (ММ)–39,36±0,43 кг. Если количество общего жира на фоне приема аторвастатина достоверно не изменялось – 31,06±0,73% (р>0,05), то качественные изменения распределения жировой ткани были выявлены. Так объем висцерального жира увеличивался до 14,34±0,41 у.е.(p<0,05), что соответствовало уже высокому уровню его содержания вокруг внутренних органов, представляя собой потенциальную опасность для здоровья пациентов.
Мышечная масса обследованных через 6 месяцев приема гипохолистеринемического препарата снижалась до – 32,94±0,56 кг (p<0,01). Подобное повышение содержания общего, а особенно, висцерального жира, на фоне уменьшения содержания функционально активной мышечной ткани, может свидетельствовать о ее жировом замещении, усиливая проявления синдрома хрупкости.
Абсолютная величина силы мышц кисти обследованных до исследования достигала 15,22±0,38 кг, тогда как у лиц, получающих аторвастатин в течение 6 месяцев, данный показатель уменьшался до 10,24±0,42 кг (p<0,01), не смотря на то, что больные не предъявляли жалоб на снижение мышечной силы, боли в мышцах, лабораторные маркеры рабдомиолиза у пациентов не были выявлены.
Базовая относительная величина силы мышц кисти наблюдаемых составляла 18,23±0,19%, у лиц после 180-дневной гиполипидемической терапии зарегистрировано статистически значимое изменение соответствующего показателя до 12,18±0,23% (p<0,01) (табл. 1), что подтверждает не только потерю мышечной массы, но и ее функциональное истощение.
При оценке когнитивных функций общее количество баллов MoCA-теста, полученных пациентами до начала гиполипидемической терапии, составило 27,86±0,23 баллов. По истечении 6 месяцев терапии аторвастатином данный показатель снижался до 25,84±0,31 баллов (p>0,05). Не смотря на статистически незначимые различия между показателями, при оценке результатов нужно учесть, что в русскоязычной версии существует только один вариант MoCA-теста, то есть обследованные по окончании терапии выполняли тест, с которым уже были знакомы. При этом ухудшение когнитивных функций было зафиксировано у 87,5% наблюдаемых. Наиболее уязвимыми оказывались пространственный и временной гнозис, а также отсроченное воспроизведение (кратковременная память).
Один из разделов MoCA-теста – беглость речи – у всех обследованных был оценен в один балл (испытуемый называл более 11 слов или более за 60 секунд) как до назначения гиполипидемической терапии, так и после 6 месяцев приема аторвастатина. Но если до начала терапии пациенты демонстрировали результат, равный 21,36 ±1,08 слов, то по окончании исследования – 16,84 ±0,71 слов (p<0,001).
До включения в исследование у больных ИБС не были выявлены эмоциональные нарушения – их суммарный балл при оценке с помощью шкалы Гамильтона составлял 4,91±0,27. У части больных (31,81%) изменения эмоциональной компоненты в ходе наблюдения выявлено не было. У остальных отмечалось значимое возрастание показателя до 9,41 ±0,32 баллов (p<0,001), что соответствовало легкому депрессивному расстройству. Подобная модификация эмоциональной сферы обследованных могла развиваться и вследствие непосредственного влияния препарата, и из-за формирующихся когнитивных нарушений.
Время выполнения теста «Встань и иди» изменялось с исходного 7,38±0,24 секунд до 13,01±0,37 секунд после 6 месяцев терапии аторвастатином. При этом 32,81% обследованных выполняли пробу с результатом более 14 секунд, что служило маркером высокого риска падений.
Выводы:
На фоне терапии аторвастатином происходила как качественная, так и количественная перестройка композиционного состава тела: уменьшение мышечной массы, сопровождающеесяснижением абсолютной и относительной мышечной силы, при возрастании уровня висцерального жира.
По окончании исследования зафиксировано снижение беглости речи больных, сочетающееся с ухудшение показателей кратковременной памяти и пространственного и временного гнозиса.
Использование медикамента для снижения уровня холестерина приводило к формированию склонности к депрессивным расстройствам у большей части пациентов (68,19%).
Удлинение времени выполнения теста «Встань и иди» при применении статина свидетельствовало о формировании изменений статодинамической функции в виде нарушений вставания и ходьбы, служащих факторами риска развития падений лиц старшего возраста.
Таким образом медикаментозная коррекция гиперхолестеринемии аторвастатином у пожилых больных ишемической болезнью сердца приводила к замещению мышечной массы жировой тканью (формированию саркопенического ожирения), достоверному уменьшению параметров силы мышц кисти, значимым нарушениям когнитивных функций, склонности к депрессии, нарушению равновесия и координации движений, повышению риска падений, а следовательно – прогрессированию основных гериатрических синдромов. Соответствующие изменения могут приводить к ускорению выраженности инволютивных изменений, формирования синдрома хрупкости, обуславливающего нарушение повседневной жизнедеятельности пациентов, что диктует необходимость постоянного многостороннего эффективного мониторинга за состоянием пациентов при терапии статинами, а также патогенетически обоснованного подхода к назначению наиболее безопасных и эффективных препаратов этого класса особенно у лиц старшего возраста.
Литература
Stroes E.S. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management// Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 1012-1022. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043
Bays H. An Assessment by the Statin Liver Safety Task // J. Clin. Lipidology. 2014. Vol. 8. P. S47-S57. doi: 10.1016/j.jacl.2014.02.011
El-Salem K. Prevalence and risk factors of muscle complications secondary to statins/ K. El-Salem // Muscle Nerve. 2011. Vol.44. P. 877-881.doi: 10.1002/mus.22205
Rojas-Fernandez C.H. An Assessment by the Statin Cognitive Safety/ C.H. Rojas-Fernandez, L.B. Goldstein, A.I. Levey et al. // J. Clin. Lipidology. 2014. Vol. 8. P. S5-S16. doi: 10.1016/j.jacl.2014.02.013
Ridker P.M. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial/ P.M. Ridker, A. Pradhan, J.G. MacFadyen et al. // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 565-571. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8
Parker B.A. Effect of statins on skeletal muscle function// Circulation. 2013. Vol. 127. P. 96-103. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101
Rosenson R.S., Baker S.K., Jacobson T.A., et al. An Assessment by the Statin Muscle Safety // J. Clin. Lipidology. 2014. Vol. 8. P. S58-S71. doi:10.1016/j.jacl.2014.03.004
Toth P.P., Harper C.R., Jacobson T.A. Clinical characterization and molecular mechanisms of statin myopathy // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2008. Vol. 6(7). P. 955-969. doi: 10.5114/aoms.2016.59938
Di Stasi S.L., MacLeod T.D., Winters J.D., Binder-Macleod S.A.. Effects of statins on skeletal muscle: a perspective for physical therapists. // Phys. Ther. 2010. Vol. 90(10). P. 1530-1542. doi: 10.2522/ptj.20090251
Meador B.M., Huey K.A. Statin-associated myopathy and its exacerbation with exercise// Muscle Nerve. 2010. Vol. 42(4). P. 469-479. doi: 10.1002/mus.21817