XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Метаболические потребности трансформированных раковых клеток существенно отличаются от потребностей нормальных покоящихся клеток.

Высокопролиферативные раковые клетки демонстрируют значительно увеличенные метаболические катаболические и анаболические потоки, которые поддерживают клеточное аутономное перепрограммирование клеточного метаболизма для подпитки пролиферативной способности. Во время пролиферации клеточные биоэнергетические и анаболические потребности достигают максимума, требуя увеличения поглощение питательных веществ для поддержки физиологии. Однако четкое понимание различных видов топлива, используемых в опухолях, еще не полностью установлено. Разработка более полной модель того, как опухолевые клетки выполняют гетерогенные метаболические требования, будет критически способствовать нашему пониманию рака.

Неадекватное поглощение глюкозы и аминокислот

Для того чтобы восполнить затраты на биосинтетические потребности, ассоциированные с пролиферацией, клетке необходимо наращивать импорт питательных веществ извне. Двумя наиболее значимыми нутриентами, обеспечивающими выживание и биосинтетические процессы в клетках млекопитающих, являются глюкоза и глутамин. Катаболизируя эти молекулы, клетка получает группы различных углеродсодержащих продуктов обмена, которые используются в качестве строительных блоков при сборке широкого спектра макромолекул. Кроме того, контролируемое окисление углеродных скелетов глюкозы и глутамина позволяет клетке получать восстановленную энергию в форме НAДH или ФAДH2, опосредующих перенос электронов в электрон-транспортной цепи для синтеза АТФ, или же в форме НAДФH, участвующего во многих процессах биосинтеза, а также способствующего сохранению окислительно-восстановительного потенциала.
Заметно повышенное потребление глюкозы в опухолях по сравнению с непролиферирующими нормальными тканями впервые было описано более 90 лет назад немецким физиологом Отто Варбургом. Это наблюдение было подтверждено при исследованиях многих опухолей. Глутамин, второй по важности субстрат, способствующий росту, требует для биосинтеза de novo различных азотсодержащих соединений не только углерода, но и азота в восстановленной форме.

Роль гликолиза/цикла Кребса в биосинтезе и образовании НАДФН

Клеточная пролиферация не только повышает запросы клетки по объёму необходимых ей питательных веществ, как это обозначено выше, но также меняет способы их утилизации. В этой связи, в то время как опухолевая клетка неактивна, глюкоза идёт преимущественно на образование ацетил-КоА в митохондриях, который далее вступает в окислительные процессы в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса). Электроны, полученные от реакций окисления в ЦТК, переносятся посредством НАД+/НАДН или ФАД/ФАДН2 к электронной транспортной цепи, благодаря чему создаётся электрохимический градиент для синтеза АТФ.

Использование углеродных молекул быстро пролиферирующими клетками и теми, что находятся в покоящемся состоянии, сильно отличается друг от друга. Главный способ использования дефицитных углеродных соединений в интенсивно делящихся клетках заключается в биосинтезе различных биомолекул, среди которых жирные кислоты и холестерол, производные пентозных и гексозных сахаров, глицерол, нуклеотиды и заменимые аминокислоты. Для осуществления этого, быстро пролиферирующая клетка должна для начала превратить полученные нутриенты в различные пулы промежуточных метаболитов. Эти молекулы включают: цитозольные ацетил-КоА, переносящие одноуглеродные группы производные фолиевой кислоты, S-аденозилметионин (SAM), а также некоторые интермедиаты гликолиза и ЦТК. Кроме того, многие реакции биосинтеза по своей природе носят восстановительный характер, и поэтому нуждаются в соответствующем источнике энергии. К примеру, для образования пальмитиновой кислоты необходимо 14 восстановительных эквивалентов, тогда как для постройки молекулы холестерола нужно 26. Донором восстановительных эквивалентов для клеточных биосинтетических реакций служит НАДФН. Образование НАДФН из НАДФ+ достигается благодаря окислению углеродных субстратов в метаболических путях, отличных от тех, что поставляют НАДН для поддержки митохондриального транспорта электронов. Таким образом, для активно делящихся клеток важно распределить часть углеродных субстратов на синтез НАДФН.

Репрограммирование углеродного метаболизма интенсивно делящимися клетками в какой-то мере объясняет оригинальные наблюдения Варбурга на тему обмена веществ в опухолях. Экспериментируя с инкубированными с глюкозой ex vivo кусочками опухоли, Варбург показал, что несмотря на поглощение глюкозы в огромных количествах и наличие доступа к кислороду, клетки опухоли не получили преимуществ от сопряжения гликолиза с ЦТК, несмотря на биоэнергетическую выгоду такого явления. Напротив, выращенные в богатой глюкозой среде клетки конвертировали избыток пирувата в лактат, который, в свою очередь, отправлялся во внеклеточное пространство. Принимая за условие то, что большая часть глюкозы в клетках идёт на образование АТФ, Варбург и многие другие исследователи неверно интерпретировали данный феномен, объясняя его «необратимым повреждением клеточного дыхания», что оставляет опухолевые клетки со значительно менее эффективным путём образования АТФ посредством реакций субстратного фосфорилирования и гликолиза.

Однако последующие исследования на тему состояния митохондрий в опухолевых клетках показал, что, в общем и целом, эти клетки сохраняют митохондрии в функциональном состоянии, способном осуществлять окислительное фосфорилирование.

Тогда почему быстро пролиферирующие клетки превращают избыток пирувата в лактат вместо того, чтобы переносить этот избыток в митохондрии для осуществления окислительного фосфорилирования. Только теперь ответ начинает всплывать на поверхность. Как ни странно, в этих клетках наблюдается лишь умеренный прирост потребления АТФ относительно их нужд, касающихся исходных для постройки полимеров молекул и восстановительных эквивалентов в виде НАДФН. Катаболизм глюкозы играет важную роль в обеспечении клетки этими молекулами-предшественниками и восстановительными эквивалентами. С другой стороны, активность ЦТК, благодаря которому производятся НАДН и АТФ, является главным негативным регулятором метаболизма глюкозы. Конвертируя избыток пирувата в лактат, активно делящиеся клетки предотвращают накопление НАДН в цитозоле и тем самым снижают образование АТФ, что усиливает метаболизирование глюкозы в цитоплазме. Таким образом, эта система уже становится свободной от репрессии по типу обратной связи со стороны избытка АТФ, образованного в митохондриях.
Согласно классическому описанию, гликолиз представляет собой единую цепь молекулярных событий, ведущих к образованию пирувата. Важнейшим из этих разветвлённых путей является пентозофосфатный путь (ПФП), в котором глюкоза-6-фосфат частично окисляется с образованием НАДФН и рибоза-5-фосфата — структурного компонента нуклеотидов.

Для поддержания баланса между конечным выходом от гликолиза и его ролью в образовании пирувата, поддерживающего активность ЦТК, активно пролиферирующие клетки разработали новый особый механизм, который регулировал бы последний этап гликолиза. Этот этап контролируется пируваткиназой (ПК) – ферментом, конвертирующим фосфоенолпируват в собственно финальный продукт гликолиза, пируват.

Появляющиеся научные свидетельства говорят о том, что гликолиз используется делящимися клетками в качестве гибкого и изменчивого механизма, поставляющего метаболические интермедиаты для многочисленных биосинтетических процессов. Любые избытки продуктов гликолиза, не использованные для биосинтеза, преимущественно конвертируются в лактат для сохранения необходимого пула НАД+ в целях поддержания гликолиза и избегания заполнения митохондрий молекулами НАДН, которые подавляли бы ЦТК. Избыток НАДН, образованный в ходе гликолиза, может перемещаться в митохондрии интенсивно пролиферирующих клеток посредством химических переносчиков или использоваться для превращения ДГАФ, интермедиата гликолиза, в глицерол-3-фосфат, который поставляет электроны напрямую в электрон-транспортную цепь. В этой реакции участвует глицерол-3-фосфатдегидрогеназа (мГФДГ), заякоренная на наружней мембране митохондрий. Благодаря задействованию ФАД в качестве акцептора электронов, мГФДГ-катализируемая реакция снижает митохондриальный электрохимический потенциал НАДН, образованного в ходе гликолиза. Известно, что активность ГФДГ повышена в клетках рака простаты, инсулиномах и карциноидных опухолях.

Митохондрии защищены от избыточного гликолиза также тем, что любой пируват, вступающий в ЦТК, переводится в цитрат, который может быть выброшен «за борт» трикарбоксилатным переносчиком в цитозоль и расщеплён до ацетил-КоА и оксалоацетата. Оксалоацетат превращается в малат и обратно перемещается в митохондрии в целях анаплероза, а ацетил-КоА служит предшественником для биосинтеза липидов и ацетилирования белков. Электроны, поступающие в митохондриальную электрон-транспортную цепь благодаря активности глицеролфосфатдегидрогеназы и Комплекса I, полученные в ходе превращения малата в оксалоацетат, достаточны для обеспечения митохондриальной целостности и синтеза АТФ, несмотря на снижение катаболической активности ЦТК.

По сравнению с пролиферирующей основой опухоли, те её субпопуляции клеток, что находятся в спящем состоянии, согласно научным данным, значительно менее гликолитически активны и испытывают гораздо большую зависимость от окислительного фосфорилирования, а также от повышенной экспрессии митохондриальных компонентов тканевого дыхания. Среди таких популяций находятся также и стволово-подобные субклоны, которые возникают после онкогенной абляции in vivo, а кроме них — циркулирующие опухолевые клетки. Подобный дихотомический принцип в использовании углерода для преимущественно биосинтетических, или же преимущественно биоэнергетических целей объясняет, почему опухоли сохраняют потенциал для окислительного фосфорилирования, в отличие от оригинальной гипотезы Отто Варбурга.

Профилактику рака можно осуществлять,придерживаясь кетогенной диеты (KD)-диета с высоким содержанием жиров / низким содержанием углеводов / адекватным белком, была недавно предложена в качестве адъювантной терапии при лечении рака. KD нацелены на эффект Варбурга, биохимическое явление, при котором раковые клетки преимущественно используют гликолиз вместо окислительного фосфорилирования для производства АТФ.

Кетогенная диета может влиять на метаболизм опухоли и может повысить эффективность цитотоксической терапии.

Литература

ANew Perspective on theHeterogeneity ofCancer Glycolysis

By:Neugent, ML (Neugent, Michael L.) ; Goodwin, J (Goodwin, Justin) ; Sankaranarayanan, I (Sankaranarayanan, Ishwarya); Yetkin, CE (Yetkin, Celal Emre); Hsieh, MH (Hsieh, Meng-Hsiung; Kim, JW (Kim, Jung-whan)

View Web of Science ResearcherID and ORCID

BIOMOLECULES & THERAPEUTICS

Volume: 26 

Issue: 1 

Pages: 10-18

DOI: 10.4062/biomolther.2017.210

Published: JAN 2018

2.Cancer Cachexia: Metabolic Changes In Carbohydrate Metabolism Of The Liver

By:Ramey, S (Ramey, Sarah); Rosa-Caldwell, ME (Rosa-Caldwell, Megan E.) ; Brown, JL (Brown, Jacob L.); Perry, RA(Perry, Richard A.) ; Haynie, WA (Haynie, Wesley A.) ; Caldwell, AR (Caldwell, Aaron R.) ; Washington, TA (Washington, Tyrone A.) ; Wiggs, MP (Wiggs, Michael P.)^[ 2 ] ; Greene, NP (Greene, Nicholas P.)

MEDICINE AND SCIENCE IN SPORTS AND EXERCISE

Volume: 50

Issue: 5

Pages: 212-212

Supplement: 1

Meeting Abstract: 920

Published: MAY 2018

Document Type:Meeting Abstract

3. Ketogenic Diet and Other Dietary Intervention Strategies in the Treatment of Cancer

By:Vergati, M (Vergati, Matteo); Krasniqi, E (Krasniqi, Eriseld); Monte, GD (Monte, Girolamo D.); Riondino, S (Riondino, Silvia) ; Vallone, D (Vallone, Doriana) ; Guadagni, F (Guadagni, Fiorella); Ferroni, P (Ferroni, Patrizia); Roselli, M(Roselli, Mario)

CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

Volume: 24

Issue: 12

Pages: 1170-1185

DOI: 10.2174/0929867324666170116122915

Published: 2017

Код для цитирования: Скопировать