Прионы и прионовые заболевания - Студенческий научный форум

XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Прионы и прионовые заболевания

Шуклин Г.О. 1, Шуклина А.А. 1, Япаров А.Э. 1, Желтышева А.Ю. 1
1ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Аннотация

Прионы являются самореплицирующимися белками и предположительно основной причинной ряда неврологических заболеваний у млекопитающих. Распространение и передача прионоподобных белков между клетками были продемонстрированы при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Это явление, связанное только с белками, может являться причиной серьезных нарушений в виде нейродегенеративных расстройствах. Многие исследования, проводимые в настоящее время, нацелены на активное изучение роли, которые эти уникальные белки играют в возникновении заболеваний.

Цель исследования – краткое изложение эволюции понятия прионы, их строния, особенностей репликации и связанных с ними заболеваний.

Материалы и методы: Повествовательный обзор, основанный на поисках литературы в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed, а также в российской научной электронной библиотеке eLIBRARY до июня 2019 года без ограничений по срокам. Поиск включал такие термины, как «прионы», «проноподобные белки», «прионные заболевания».

Введение

Прионы являются самореплицирующимися белками и предположительно основной причинной ряда неврологических заболеваний у млекопитающих. Прионный белок способен проникать в клетку и подвергать конформационной трансформации гомологичные ему нормальные клеточные белки, превращая их в себе подобный, патогенный белок.

Основная часть

Исторический очерк

Термин «прион» впервые прозвучал более 30 лет назад, когда американский ученый Стэнли Прузинер предложил его для описания нового класса инфекционных агентов, вызывающих редкие дегенеративные заболевания мозга у человека и животных. Предполагалось, что прионы в отличие от вирусов и бактерий способны реплицироваться в отсутствие каких-либо нуклеиновых кислот [9].

Ранее возникшее понятие «самореплицирующийся белок» является не совсем удачным. Гипотеза «только белок» изначально была предметом значительных дебатов, так как существование нескольких стабильных конформаций одного белка в отсутствие каких-либо посттрансляционных изменений, рассматривалось как прямое нарушение догмы Анфинсена о том, что родная структура глобулярного белка регулируется исключительно его первичной аминокислотной последовательностью. Кроме того, многие ученые отказались верить в возможность размножения биологического агента в отсутствии нуклеиновых кислот. В частности, существование нескольких «штаммов» прионов без возникновения мутации в генетическом материале клетки, казалось неправдоподобным [4, 6].

Первоначально прионы были определены как «небольшие белковые инфекционные частицы, которые устойчивы к большинству воздействий, и способные модифицировать нуклеиновые кислоты». Однако, как выяснилось позже, молекулярный механизм репликации приона включает в себя шаблонные конформационные изменения, при этом определение приона было расширено [9].

В дальнейшим, в ходе активного изучения выяснилось, что прионы состоят из прионного белка-хозяина (PrP), который может существовать в множественных конформационных состояниях: PrPC - правильно свернутая клеточная изоформа и PrPSc - неправильно свернутая или инфекционная изоформа, связанная с прионными заболеванием.

Репликация прионов происходит через процесс конформационного ремоделирования, в котором PrPSc индуцирует неправильное свертывание PrPC по своему шаблону [7].

На сегодняшний день гипотеза «только белок» является широко признанной, так как было окончательно доказано, что продуцируемый бактериями PrP способен переходить в инфекционную конформацию [8].

Прионовые болезни

Примерами, развития «прионных» заболеваний является передача куру (смеющаяся болезнь) в племени Папуа-Новой Гвинеи в результате ритуального каннибализма или эпидемия болезни Крейтцфельда-Якоба в Европе, произошедшая в результате потребления загрязненных продуктов питания («Коровье бешенство»). Кроме того, к прионным заболеваниям человека относятся заболевание Герстманна — Штреусслера — Шейнкера, характеризующееся медленно развивающимся слабоумием, и смертельная семейная бессонница, встречающиеся довольно редко[3].

Кроме прионовых заболеваний человека, известен целый ряд прионовых заболеваний животных, таких как скрепь (почесуха) овец и коз, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота (коровье бешенство), хроническая изнуряющую болезнь лосей и оленей, губкообразная энцефалопатия кошек и трансмиссивная энцефалопатия норок [2].

При всех описанных случаях прионовых заболеваний в нервной ткани больных обнаруживался аномальный белок с доказанными инфекционными свойствами. Особенностью данного белка является его невероятная устойчивость в окружающей среде: прион устойчив к гидролитическому действию ферментов, выдерживает воздействие высоких температур, в том числе кипячение до 1 часа, устойчив к различным видам излучения, действию формальдегида, кислот и спиртов, кроме того белок выдерживает высушивание в течение 2 и замораживание в течение 10 лет. Белки способны персистировать в живом организме десятки лет, не вызывая иммунного ответа и накапливаясь в виде амилоидных масс.

К морфологическим проявлениям прионовых заболеваний относят спонгиоз серого вещества ЦНС, особенно выраженный в периваскулярном пространстве, глиоз и астроцитоз с атрофией и деструкцией нейронов [1].

К путям передачи прионовых инфекций относится парентеральный (для болезни Крейтцфельда-Якоба) и алиментарный путь, имеющий ключевое значение в связи с возможным заражением человека при употреблении в пищу мяса крупного рогатого скота и других животных, в том числе не имеющих внешних признаков заболевания [2].

Хотя человеческие прионные заболевания встречаются довольно редко, недавно было высказано предположение, что патогенные механизмы при гораздо более распространенных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, также могут быть обусловлены прионами. Тот факт, что эти заболевания не способны передаваться от человека к человеку, стимулирует множество споров о корректности применения термина «прион» по отношению к ним [5].

Несмотря на существующие разногласия большинство ученых признают, что склонные к агрегации белки, обнаруживаемые при данных заболеваниях, могут достичь свойств, напоминающих свойства прионов [11].

Недавние исследования продемонстрировали существование различных путей образования прионов, сравнивая при этом их токсичность.Влияние путей образования прионов на ослабление токсичности, при отсутствии каких-либо изменений в репликации прионов, указывают на необходимость новых подходов к лечению этих заболеваний.

Из вышесказанного следует, что прионы и другие самораспространяющиеся белки, будут являться одной из главных тем исследований в обозриваемом будущем [10].

Списокиспользуемойлитературы

Кармышева В.Я., Гулевская Т.С., Погодина В.В. Морфологические изменения и накопление прионов в коре мозжечка при болезни Крейтцфельда-Якоба // Архив патологии. -2007. - Т. 69, № 6. - С. 10-15.

Тер-Аванесян М.Д., Кушниров В.В. Прионы: инфекционные белки с генетическими свойствами // Биохимия. - 1999. - Т 64, вып. 12. - С.1638-1647.

9. Will, R. G., Ironside, J. W., Zeidler, M., Cousens, S. N., Estibeiro, K., Alperovitch, A., Poser, S., Pocchiari, M., Hofman, A., and Smith, P. G. (1996) A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 347, 921–925.

Anfinsen, C. B. (1973) Principles that govern the folding of protein chains. Science 181, 223–230.

Ashe, K. H., and Aguzzi, A. (2013) Prions, prionoids and pathogenic proteins in Alzheimer disease. Prion 7, 55–5.

Bruce, M. E., and Dickinson, A. G. (1987) Biological evidence that the scrapie agent has an independent genome. J. Gen. Virol. 68, 79–89.

Colby, D.W., and Prusiner, S. B. (2011) Prions. Cold Spring Harb. Perspect. Biol.

Legname, G., Baskakov, I. V., Nguyen, H.-O. B., Riesner, D., Cohen, F. E., DeArmond, S. J., and Prusiner, S. B. (2004) Synthetic mammalian prions. Science 305, 673–676.

Prusiner, S. B. (1982) Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 216, 136–144.

Supattapone, S. (2014) Synthesis of high titer infectious prions with cofactor molecules. J. Biol. Chem. 289, 19850–19854.

Walker, L. C., and LeVine, H., 3rd (2012) Corruption and spread of pathogenic proteins in neurodegenerative diseases. J. Biol. Chem. 287, 33109–33115.

Просмотров работы: 137