XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020

Актуальность:В современном мирезлокачественные опухоли одна из главных причин смертности в развитых странах. С каждым годом этот показатель продолжает расти, несмотря на совершенствование методов диагностики и молекулярных процессов зарождения и развития опухолей. Хирургическое лечение и радиотерапия эффективны исключительно при локализованном процессе, при наличии на момент диагностики метастазов иммуно, химио-, эндокрино- и лучевая терапия не приводят к увеличению выживаемости больных. К тому же, в связи с высокой токсичностью противоопухолевых средств, а также устойчивостью опухолей к большому количеству лекарств, резко ограничивается возможность их применения в клинической практике. В настоящее время ученые и врачи ведут поиски лекарственных средств, вызывающих избирательную гибель опухолевых клеток, преодоление устойчивости к лекарствам без ухудшения при этом качества жизни больных. Перспективным классом противоопухолевых средств являются онкотропные экзогенные вирусы.

Цель: По литературным данным изучить онколитические свойства вирусов и их применение в клинической терапии злокачественных новообразований.

В 1904 г. с одной итальянской женщиной случились два опасных для жизни инцидента: у нее диагностировали рак шейки матки, а чуть позже ее укусила собака. Больной ввели обычную вакцину против бешенства, после чего ее «огромная опухоль» таинственным образом исчезла. К сожалению, позже болезнь вернулась, и пациентка скончались. Несмотря на печальный исход, факт существования вирусов, убивающих раковые клетки, дал начало развитию перспективного направления терапии рака – виротерапии [1].

Чуть позже был раскрыт механизм действия онколитических вирусов: доставляя в клетку закодированную в их геноме информацию, вирусы избирательно инфицируют опухолевые клетки, затем, лизируя их, приводят опухолевые клетки к апоптозу, некрозу и аутофагии, при этом оказывая минимальное влияние на здоровые клетки.

По типу лечения онколитичческие вирусы классифицируют на 3 группы: дикие (природные) не инфицирующие нормальные, но являющиеся цитотоксичными для опухолевых клеток (вирусы болезни Ньюкасла, Сендай, миксомы кроликов, вирус везикулярного стоматита); аттенуированные (вакцинные) штаммы вирусов, специфически нацеленные на раковые клетки (вирусы кори, аденовирусы и поксвирусы, иногда – с делециями некоторых генов); комбинированные с белками, со значительным по размеру геномом, в который встроены гены цитотоксических или усиливающих противоопухолевый иммунитет белков (герпесвирусы, поксвирусы, аденовирусы, вирусы кори) [2].

Рассмотрим более подробно ряд перспективных онколитических вирусов.

Аденовирусы (семейство Adenoviridae), идентифицировано более 50 серотипов, вызывающих острые респираторные заболевания, тонзиллит, отит, конъюнктивит, гастроэнтерит у позвоночных и человека. Большинство онколитических аденовирусов сконструировано на основе вируса 5‑го серотипа (Ad5). В 1996 году был получен мутантный онколитический аденовирус ONYX‑015 (штамм H101 (Oncorine)) препарат «Канцеролизин», эффективный для лечения карциномы пищевода, карциномы гортани, карциномы полости ротовой полости [3].

Герпесвирусы (семейство Herpesviridae), к ним относят вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы, цитомегаловирус, ассоциированный с саркомой Капоши герпесвирус, герпесвирусы человека типов 6 и 7 (розеоловирусы). Перечисленные герпесвирусы вызывают у человека разные по тяжести заболевания, чаще всего кожи, слизистых оболочек, наружных половых органов, нервной системы, способны длительное время находиться в организме хозяина в латентном состоянии. В качестве онколитических используются вирусы, модифицированные методами генной инженерии простого герпеса (ВПГ). Различают два вида вирусов простого герпеса: ВПГ 1 и ВПГ 2. Наиболее успешным онколитическим препаратом на основе ВПГ является OncoVexGMCSF (II/III стадии клинических испытаний), который эффективен для лечения меланом, рака молочной железы, солидных опухолей головы и шеи [4].

Поксвирусы (семейство Poxviridae) включает вирус осповакцины, вирус натуральной оспы и вирусы оспы позвоночных (обезьян, верблюдов, мышей, крупного рогатого скота, кур и др.), а также вирус Орф, вирус папулезного стоматита крупного рогатого скота. Для онколиза используются аттенуированные штаммы вируса осповакцины. Вирус JX929 (I фазу клинических испытаний) для лечения рака яичников на стадии метастазов [5]; штамм JX‑594 (I и II стадии клинических испытаний) для лечения первичного рака печени, меланом [6].

Реовирусы (семейство Reoviridae) выделяют более 10 родов, которые вызывают желудочно-кишечные и респираторные инфекции у растений, рыб, птиц, диких и домашних животных, человека (особенно у детей). В настоящее время проводятся клинические испытания препарата REOLYSIN, выпускаемого компанией Oncolytic Biotech. Inc. (Канада) Этот препарат получен на основе штамма T3D ортореовируса человека, принадлежащего к 3 му серотипу. Во всех случаях была показана низкая токсичность и высокая противоопухолевая активность препарата в лечении рака толстой кишки, яичников, головного мозга, молочной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы, простаты гематологических образований [7].

Пикорнавирусы (семейство Picornaviridae) насчитывает 31 род, из которых наибольшее значение имеют роды Enterovirus, Cardiovirus, Aphthovirus и Hepatovirus, вызывающие инфекции у позвоночных и человека, поражающие нервную систему вирус полиомиелита, вирус Коксаки, риновирусы, а также различные типы энтеровирусов, вызывающие кишечные инфекции. Рекомбинантный штамм PV-RIPO, являющийся производным исходного штамма вакцинного полиовируса 1 го типа Сэбина, содержит внутренний сайт посадки рибосомы (IRES) от человеческого риновируса 2 го типа, также относящегося к семейству Picornaviridae. В настоящее время штамм PVRIPO находится в завершающей стадии доклинических испытаний, доказана его высокая онколитическая активность для опухолей нервной системы и церебральных метастазов рака молочной железы [8].

Рабдовирусы (семейство Rhabdoviridae) включает 13 родов. Вызывают инфекционные заболевания у растений, беспозвоночных и позвоночных животных, а также у человека в форме высыпаний на слизистых оболочках и коже. Обнаружены онколитические свойства этого вируса, который реплицируется в опухолевых клетках различного тканевого происхождения: глиома, рак легкого, рак толстой кишки, рак желудка и др., подавляя их пролиферацию и индуцируя апоптоз [1].

Парамиксовирусы (семейство Paramyxoviridae) относятся такие патогенные для человека и животных вирусы, как вирус болезни Ньюкасла (NDV) (птицы), вирус эпидемического паротита (человек), вирус Сендай (человек, мыши), вирусы парагриппа серотипов 1–4 (человек, млекопитающие, птицы), вирус кори (человек, обезьяны). Вызывают заболевания дыхательных путей, энцефалит, множественные точечные геморрагические поражения внутренних органов, конъюнктивит, пятнисто-папулезную сыпь кожных покровов, общую интоксикацию. Некоторые парамиксовирусы обладают онколитической активностью. К ним относятся аттенуированные штаммы вируса кори, NDV, вируса Сендай, которые разрушают опухолевые клетки и могут использоваться в составе противоопухолевых композиций [1].

Список литературы:

Российский биотерапевтический журнал №4 2018 «Онколитические вирусы в терапии злокачественных новообразований» Н. К. Клаан, Л. П. Акиньшина, Т. А. Пронина ФГБУ «Всероссийский институт научной и технической информации

Новосибирский государственный университет, ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» Сергей Нетёсов, Маргарита Романенко (Тарасова) «Онколитические вирусы: состояние прикладных разработок в мире».

Yu W.; Fang H. Clinical trials with oncolytic adenovirus in China//Current Cancer Drug Targets — 2007 — V. 7 — P. 141–148.

Manservigi R. et al. HSV Recombinant Vectors for Gene Therapy.//The Open Virology Journal — 2010 — V. 4 — Р.123–156

Chalikonda S. et al. Oncolytic virotherapy for ovarian carcinomatosis using a replication-selective vaccinia virus armed with a yeast cytosine deaminase gene.//Cancer Gene Ther.— 2008 — Vol. 15 — P. 5–25

Kirn D. Oncolytic Vaccinia Virus Cancer Therapy//U. S. Patent — 2010 — N 2010/0303714 A1

Thirukkumaran C. et al. Oncolytic viral therapy for prostate cancer: efficacy of reovirus as a biological therapeutic//Cancer Res.— 2010 — V. 70 (6) — P. 2435–2444.

Goetz C. and Gromeier M. Preparing an oncolytic poliovirus recombinant for clinical application against glioblastoma multiforme//Cytokine Growth Factor Rev. — 2010 — V. 21 — P. 197–203.