XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

По данным ВОЗ, сахарный диабет входит в число самых распространенных в мире хронических заболеваний [1, 3, 7, 11]. В последнее время эта болезнь стала еще более актуальной и уже изучается как социальная проблема [2, 8, 10]. Одним из серьезных осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия [4], которая нередко становится причиной летальности вследствие хронической почечной недостаточности [7, 18].

Согласно М.В. Лобановой [1], диабетическая нефропатия – общее понятие, объединяющее ряд вариантов поражения почек при сахарном диабете, где инфекция мочевых путей, чашечно-лоханочной системы с развитием пиелонефрита и папиллярного некросклероза идет параллельно с формированием клубочковых, интерстициальных изменений, гиалинозом артериол и становлением гломерулосклероза.

Диабетическая нефропатия характеризуется комплексом поражений артерий, артериол, клубочков и канальцев почек, возникающим в результате нарушений метаболизма углеводов и липидов [5, 6, 7, 9, 11]. Принято выделять три стадии этой патологии: микроальбуминурии; протеинурии с сохранной функцией почек; хронической почечной недостаточности [1, 15].

Многими авторами установлено, что частота выявления диабетической нефропатии коррелирует с длительность сахарного диабета [10, 12]. Так, при длительности сахарного диабета до 10 лет частота развития диабетической нефропатии составляет 5-6%, до 20 лет – 20-25%, до 30 лет – 35-40%, до 40 лет – 45% [7, 11]. Отмечено, что максимальный пик развития диабетической нефропатии наблюдается при длительности диабета 15-20 лет [6, 17].

Морфологические изменения при диабетической нефропатии выражаются в следующем: узловатая и диффузная формы гломерулосклероза; «капсульные капли» и «фибринозные шапочки» [13, 20]. Выраженные изменения находят в артериях и артериолах клубочков в виде сочетание артериолосклероза с гиалинозом, что характерно для диабетической этиологии сосудистого поражения [5, 12, 14, 19].

Лечение диабетической нефропатии направлено на компенсацию углеводного обмена, устранение артериальной гипертензии, электролитных нарушений, гиперлипидемии, инфекции мочевых путей и улучшение азотовыделительной функции почек [1, 15, 20].

Компенсация углеводного обмена достигается за счет интенсивной инсулинотерапии (многоразовое введение инсулина короткого действия) или комбинации инсулина продленного действия с коротким [5, 16, 11].

Назначаются гипотензивные (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, мочегонные), гиполипидемические (комбинация статинов, фибратов, никотиновой кислоты), антибактериальные препараты [10, 17, 19].

Тем не менее, в настоящее время результаты лечения диабетической нефропатии оставляют желательно лучшего, поэтому современные исследователи [13, 14, 18] много внимания отводят разработке новых подходов, анализ которых стал предметом выполнения данной работы.

Ы Ванг и другие. [1] в экспериментальных условиях доказали, что белок SnoN блокирует индукцию трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), который, в свою очередь, способствует повышению экспрессии miR-21 и, как следствие, фиброзу тканей, что является необходимым условием для развития диабетической нефропатии. Следовательно, белок SnoN может быть использован с терапевтической целью.

A. Kaяaл и Р. Синх [11] в экспериментальных исследованиях доказали положительное влияние в лечении диабетической нефропатии экстракта из семян Coriandrum sativum. Так, введение этого экстракта в дозах 100, 200 и 400 мг/кг в течение 45 дней позволило нормализовать количество глюкозы, липидов и креатинина в крови. Это, по мнению авторов, объясняется повышением уровня супероксиддисмутазы и глутатиона, а также понижением активности перекисного окисления липидов.

Х. Шен [13] заметили снижение концентрации белка miR-15b-5p у больных с диабетической нефропатией и исследовали его влияние на апоптоз в клетках тканей почки. Было установлено, что белок miR-15b-5p способствует уменьшение экспрессии каспазы и PARP. В конечном счете, данный белок защищает клетки от апоптоза. В связи с этим, авторы справедливо рекомендуют использование данного белка в разработке перспективных методов лечения диабетической нефропатии.

Ы.Ж. Чен. [6] исследовали ренопротекторное действие гесперетина в экспериментах на крысах. Диабетическая нефропатия у крыс моделировалась с использованием стрептозотоцина. В течение 10 недель крысам вводился гесперетин в дозировке 50 и 100 мг/кг. Функцию почек у крыс определяли при помощи исследования мочи с определением количества белка, креатинина, мочевины и мочевой кислоты. Было установлено, что использование гесперетина нормализует функцию почек, следовательно, он может быть использован и с клинической целью.

Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что экзогенный калликреин поджелудочной железы положительно влияет на течение кардиомиопатии и невропатии [4, 12, 17, 19], однако в области диабетической нефропатии данными вопросами занимались единичные авторы.

Ы Ченг [7] в исследованиях на мышах, предварительно моделировав у них сахарный диабет, изучили механизм действия экзогенного калликреина поджелудочной железы. Исследуемым мышам калликреин вводили внутрибрюшинно в течение 12 недель. В результате было установлено, что калликреин уменьшает выраженность воспаления и блокирует апоптоз, поэтому он должен рекомендоваться для клинического изучения.

Некоторые авторы [6, 14, 18, 19, 20] считают, что степень хронической почечной недостаточности при диабетической нефропатии коррелирует с концентрацией ионов магния в сыворотке крови. Так, чем выше содержание магния в крови, тем благоприятнее течение диабетической нефропатии.

М Садекхиан. [17] исследовали влияние ионов в лечении 80 пациентов с диабетической нефропатией. Было показано, что добавление магния в пищу не влияло на гликемический профиль, при этом способствовало повышение резистентности к инсулину. Кроме того, было отмечено незначительно снижение микроальбуминурии: 3,1±2,2 мг/л против 14±9,9 при p=0,09. Существенных изменений не наблюдалось в отношении общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности. Магний также не влиял на степень выраженности воспаления, показатели креатинина и азота в моче.

Недавние исследования [7, 12, 16, 20] показали, что лимфангиогенез на фоне хронического воспаления имеет ведущую роль в прогрессировании различных заболеваний почек, в том числе диабетической нефропатии. На этом фоне появился интерес к изучению белков, направленных на блокирование лимфангиогенеза, которые, по мнению ряда авторов, имеют перспективы для использования в разработке терапии диабетической нефропатии.

С.Д. Хванг [10] в эксперименте исследовали влияние белка SAR131675 на лимфангиогенез у мышей с моделированной диабетической нефропатией. Механизм действия данного белка объясняется блокированием фактора роста VEGFR-3. Как оказалось, SAR131675 нормализует дислипидемию, альбуминурию, и накопление липида в почках мышей. При этом значительных изменений в уровнях глюкозы и креатинина и весе тела отмечено не было. Выявленное снижение экспрессии LYVE-1 и подопланина доказало ингибирование образования лимфатических сосудов и, как следствие, фиброза и воспаления. На основании полученных данных авторы справедливо отметили, что модуляция лимфатической пролиферации в почках является новым подходом к лечению диабетической нефропатии и SAR131675 является перспективной терапией этой патологии.

З. Донг [8] исследовали терапевтическое действие эргостерола в отношении диабетической нефропатии. Работа была выполнена на мышах с моделированной при помощи стрептозоцина диабетической нефропатией. Эргостерол вводился перорально с молоком в дозировках 10, 20, 40 мг/кг в сутки в течение 8 недель. Было отмечено, что эргостерол способствует улучшению веса и нормализации большинства биохимических показателей, свидетельствующих о функции почек. Немаловажно, что этот белок способствует усилению пролиферации мезангиальных клеток, что очень важно при диабетической нефропатии.

К Нумойг [14] оценили влияние тофоглифлозина на течение диабетической нефропатии у 988 пациентов с сахарным диабетом. Анализ полученных данных показал, что использование тофоглифлозина способствует уменьшению количества гликированного гемоглобина. Кроме того, он уменьшает коэффициенты отношения N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы к креатинину и beta-2 микроглобулина к креатинину. На основании этого сделан вывод о том, что тофоглифлозин опосредованно улучшает функцию почек и может рекомендоваться в клинической практике.

Таким образом, большое количество публикаций по вопросам разработке новых методов лечения диабетической нефропатии свидетельствует об актуальности и практической значимости этой проблемы. Положительные результаты в этом научном направлении, без сомнения, дают определенные надежды в преодолении многих препятствий в лечении ренальных осложнений сахарного диабета.
Список литературы

Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков: руководство для врачей. М: Универсум Паблишинг, 2007.

Лобанова М.В. Патогенетическое обоснование интенсивной терапии гиперосмолярной диабетической некетонемической комы. Мед. журнал. 2010. 2: 138-141.

Мишина И.И., Щербачева Л.Н., Петеркова В.А. и др. Отдаленные результаты лечения диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Сахарный диабет. 2002; 2: 14-16.

Пермитина Ю.В., Белоусов В.А., Воробьева В.А. и др. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков. Эхография. 2003; 4 (2): 154-159.

Хопельман А., Гирлингс С. Инфекции мочевыводящих путей при сахарном диабете. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; 2: 40-46.

Chen YJ, Kong L, Tang ZZ, Zhang YM, Liu Y, Wang TY, Liu YW. Hesperetin ameliorates diabetic nephropathy in rats by activating Nrf2/ARE/glyoxalase 1 pathway. Biomed Pharmacother. 2019. 111:1166-1175. doi: 10.1016/j.biopha.2019.01.030.

Cheng Y, Yu X, Zhang J, Chang Y, Xue M, Li X, Pancreatic kallikrein protects against diabetic retinopathy in KK Cg-Ay/J and high-fat diet/streptozotocin-induced mouse models of type 2 diabetes. Diabetologia. 2019. doi: 10.1007/s00125-019-4838-9.

Dong Z, Sun Y, Wei G, Li S, Zhao Z. Ergosterol Ameliorates Diabetic Nephropathy by Attenuating Mesangial Cell Proliferation and Extracellular Matrix Deposition via the TGF-β1/Smad2 Signaling Pathway. Nutrients. 2019; 11(2). doi: 10.3390/nu11020483.

Hovind P, Tarnow L, Rossing P et al. Improved survival in patients obtaining remission of nephritic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney internetional. 2004; 66: 1180-1186.

Hwang SD, Song JH, Kim Y, Lim JH, Kim MY, Kim EN et al. Inhibition of lymphatic proliferation by the selective VEGFR-3 inhibitor SAR131675 ameliorates diabetic nephropathy in db/db mice. Cell Death Dis. 2019. 4;10(3):219. doi: 10.1038/s41419-019-1436-1.

Ikeda S, Takano Y, Cynshi O et al. A novel and selective sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, tofogliflozin, improves glycaemic control and lowers body weight in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015; 17:984-993.

Kajal A, Singh R. Coriandrum sativum seeds extract mitigate progression of diabetic nephropathy in experimental rats via AGEs inhibition. PLoS One. 2019. 7;14(3): e0213147.doi: 10.1371/journal.pone.0213147.

Shen H, Fang K, Guo H, Wang G. High glucose-induced apoptosis in human kidney cells was alleviated by miR-15b-5p mimics. Biol Pharm Bull. 2019. doi: 10.1248/bpb.b18-00951.

Langham RG, Kelly DJ, Gow RM et al. Increased renal gene transcription of protein kinase C-beta in human diabetic nephropathy: relationship to long-term glycaemic control. Diabetologia. 2008; 51:668-674.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in t2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377:644-657

Nunoi K, Sato Y, Kaku K, Yoshida A, Suganami H. Effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, tofogliflozin, on the indices of renal tubular function in patients with type 2 diabetes. Endocrinol Diabetes Metab. 2018; 1(2): e00015. doi: 10.1002/edm2.15.

Sadeghian M, Azadbakht L, Khalili N, Mortazavi M, Esmaillzadeh A. Oral Magnesium Supplementation Improved Lipid Profile but Increased Insulin Resistance in Patients with Diabetic Nephropathy: a Double-Blind Randomized Controlled Clinical Trial. Biol Trace Elem Res. 2019. doi: 10.1007/s12011-019-01687-6.

Wakisaka M, Nagao T. Sodium glucose cotransporter 2 in mesangial cells and retinal pericytes and its implications for diabetic nephropathy and retinopathy. Glycobiology. 2017; 27:691-695. 10.1093/glycob/cwx047.

Wang Y, Liu L, Peng W, Liu H, Liang L, Zhang X et al. Ski-related novel protein suppresses the development of diabetic nephropathy by modulating transforming growth factor-β signaling and microRNA-21 expression. J Cell Physiol. 2019. doi: 10.1002/jcp.28425.

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:323-334.