XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

 

Болезнь Фабри или болезнь Андерсона-Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Дефицит фермента приводит к накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток различных органов, включая сердце, почки, нервную систему и эндотелий сосудов. Болезнь впервые описана в 1898 г. английским дерматологом Андерсоном и немецким дерматологом Фабри. В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами, гипогидрозом, астенией; в более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт. Заболевание носит прогрессирующий характер, сопровождается снижением качества и продолжительности жизни. Смерть пациентов, как правило, наступает на 4-м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности. КОД ПО МКБ-Е74.9 Нарушение обмена углеводов, неуточненное.

К76.8 Другие уточненные болезни печени.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на 117000 до 1 на 476000 населения). У мужчин и женщин с ранним инсультом частота болезни Фабри составила 4,2% и 2,15, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0,9-3,9% и 1,1-11,8%, с терминальной почечной недостаточностью – 0,33% и 0,10%. Частота новых случаев болезни Фабри, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, по снижению активности α-галактозидазы А составила на Тайване 1 на 2400, в Италии 1 на 3100. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа.
СКРИНИНГ
С 2006 г. в России проводят неонатальный скрининг, выявляющий повышение уровня галактозы в крови. 
ЭТИОЛОГИЯ
Этиология

Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α-галактозидазы А (GLA; EC 3.2.1.22). Ген α-галактозидазы А картирован на длинном плече хромосомы Хq 22.1, имеет размер 12 kb и состоит из 7 экзонов, протяженностью от 92 до 291 пар оснований. Кодирующий регион гена содержит 1290 пар оснований, определяющий полипептидную струкруру фермента (429 аминокислотных остатков). К настоящему времени идентифицировано 599 мутаций и полиморфизмов в гене GLA, в том числе 435 патогенетических «точковых» мутаций, изменяющих кинетические свойства и стабильность галактозидазы А. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. Наиболее частыми причинными мутациями являются миссенс (76,4%) и нонсенс (16,4%) мутации; на долю фреймшифт и мутаций сайтов сплайсинга приходится примерно по 3,6%.

Болезнь Фабри наследуется по рецессивному X-сцепленному типу. Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что

определяет классический фенотип болезни. Они передают мутантную хромосому только своим дочерям, но не сыновьям. Таким образом дочери больных болезнью Фабри отцов имеют одну нормальную и одну мутантную хромосому, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своим потомкам. Течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями. Вместе с тем было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена α-галактозидазы А развиваются тяжелые проявления болезни Фабри, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, неизвестен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток. Таким образом, гетерозиготных женщин не следует называть носителями, поскольку носительство подразумевает отсутствие клинических проявлений болезни Фабри.

Гликосфинголипиды, такие, как глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид, имеют терминальный остаток α-галактозила, который отщепляется ферментом α-галактозидазой А. Таким образом, недостаточность или отсутствие фермента приводит к накоплению различных гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком.

ПАТОГЕНЕЗ
Первичным патогенетическим звеном болезнь Фабри является дефицит α-галактозидазы А, которая в норме отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Недостаточность фермента приводит к накоплению в лизосомах церамидтригексозида (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, эпителиальные и перителиальные клетки большинства органов) и дигалактозилцерамида (почки, камеры сердца, центральной нервной системе).

Большинство гликосфинголипидов синтезируется в печени или костном мозге. Глоботриаозилцерамид транспортируется из гепатоцитов липопротеидами низкой и высокой плотности и захватывается другими клетками через схожие липопротеиновые рецепторы. Глобозид, основной предшественник глоботриаозилцерамида, продуцируется в большей степени из состарившихся мембран эритроцитов. Полагают, что нарушение обмена мембранных гликосфинголипидов является основным источником субстрата при болезни Фабри. Считают, что во многих органах, таких, как сосудистый эндотелий, мышцы и почки, депонирование гликосфинголипидов вызывается повышенным уровнем циркулирующих липидов, которые накапливаются путем активного всасывания и диффузии. В нервной системе также происходит накопление глоботриаозилцерамида через проницаемый гематоэнцефалический барьер.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические фенотипы при болезни Фабри могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола даже у членов одной семьи. Гемизиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией – выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. У женщин чаще отмечаются атипичные формы и болезнь развивается более медленно.

Кожные проявления. Ангиокератомы состоят из скоплений отдельных эктатических кровеносных сосудов, покрытых несколькими слоями кожи. Эти проявления плоские или слегка приподняты, от темно-красного до синего цвета и обычно расположены в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Могут возникнуть также ангиоэктазии в слизистой рта и конъюнктиве. Известны случаи болезни Фабри без ангиокератом.

Периферическая нервная система. Болезнь Фабри относится к болезненным полиневропатиям. У пациентов с болезнью Фабри в 70–80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая невропатическая боль в конечностях. Для этой боли типичны такие жалобы, как жгучая боль, или сильная боль, возникающая при небольшом болевом раздражении, или боль, возникающая при повышении температуры окружающей среды. Эта боль сопровождается акропарестезиями – мучительным чувством покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах.

Центральная нервная система. Болезнь Фабри можно отнести к болезни малых сосудов (малых артерий и артериол). У пациентов с болезнью Фабри высок риск развития транзиторных ишемических атак и ишемических/геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Частота инсульта составляет 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин. У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных до 30 лет. Геморрагический инсульт у мужчин встречается чаще, чем у женщин. У 2/3 больных инсульт является следствием атипичного течения болезни с изолированным поражением головного мозга. В 50% перенесенный инсульт является дебютом болезни Фабри. Вследствие этого болезнь Фабри следует подозревать у всех больных с ранним развитием инсульта даже при отсутствии очевидных причин и факторов риска. Результатом хронической ишемии головного мозга может быть сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и изменение поведения.

При магнитно-резонансной томографии головного мозга у пациентов обнаруживают ишемический инсульт, микрокровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии.

Поражение почек. Первые симптомы – микроальбуминурия и протеинурия появляются в возрасте 20-30 лет. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. Позднее начинается постепенное снижение функции почек, которое приводит к развитию терминальной почечной недостаточности. Последняя остается одной из основных причин смерти пациентов с болезнью Фабри, хотя заместительная почечная терапия или трансплантация почек позволяют продлить жизнь таким больным. У некоторых больных отмечается изолированное поражение почек. В таких случаях диагноз может быть заподозрен на основании исследования почечного биоптата.

Поражение сердца. Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностически неблагоприятных проявлений болезни Фабри. Именно заболевания сердца стоят на первом месте среди причин смерти у пациентов с болезнью Фабри (34% среди мужчин и 57% среди женщин). Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри.

является гипертрофия левого желудочка, которая может быть выявлена с помощью ЭКГ, эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии. Утолщение стенок сердца нельзя объяснить только отложением гликосфинголипидов в миоцитах и проводящей ткани, так как их доля составляет менее 3% от общей массы миокарда. Соответственно, более важное значение имеют гипертрофия миоцитов и фиброз. Гипертрофия и фиброз миокарда часто сопровождаются диастолической дисфункцией левого желудочка. Для оценки функции сердца применяют тканевую допплерэхокардиографию, результаты которой могут иметь важное значение в диагностике бессимптомного поражения сердца. Нарушения диастолической функции могут привести к развитию сердечной недостаточности. Признаки застойной сердечной недостаточности выявляются у 11% мужчин и 6% женщин с болезнью Фабри. Часто развиваются предсердные и желудочковые аритмии и нарушения проводимости. Инфаркт миокарда был диагностирован только у 2% пациентов. Тем не менее, стенокардия наблюдалась у 13-20% пациентов с болезнью Фабри и чаще при наличии гипертрофии левого желудочка. Изменения клапанов сердца при болезни Фабри встречаются часто, но обычно не имеют клинического значения. Возможно моносимптомное течение болезни Фабри с поражением только сердца или почек.

Офтальмологические нарушения. Типичным симптомом болезни Фабри является помутнение роговицы в виде завитков (70-90% больных). Наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что иногда вызывает тяжелую потерю зрения.

Изменения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. У большинства пациентов с болезнью Фабри отмечается прогрессирующее снижение слуха, шум в ушах, головокружение.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная диагностика

С целью диагностики болезни Фабри определяют активность альфа- галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Диагноз подтверждают путем генотипирования гена альфа-галактозидазы А. В клинических исследованиях в качестве показателя эффективности заместительной терапии используют уровень глоботриаозилсфингозина (лизо-Gb3). Потенциальным биомаркером заболевания считают также экскрецию лизо-Gb3 с мочой.

Определение активности лизосомных ферментов

Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на фильтровальной бумаге (образцы могут храниться в течение нескольких месяцев) с помощью флюориметрического метода. У мужчин сниженная активность α-галактозидазы А является достаточно информативным признаком болезни Фабри и может использоваться в качестве скринингового теста. Однако у трети женщин с болезнью Фабри активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест.

ДНК-диагностика

В случае неоднозначных результатов биохимических исследований у больных, а также с целью проведения пренатальной диагностики на ранних сроках беременности или преимплантационной диагностики рекомендуется проведение молекулярно-генетических исследований образца ДНК пациента. ДНК может быть выделена из любого биологического материала, содержащего клетки (кровь, клетки слизистого эпителия щеки, волосяные фолликулы, другие ткани, а также слюна, моча), но наиболее часто используют кровь. При проведении дородовой диагностики используют клетки хориона или клетки амниотической жидкости. Большинство мутаций у пациентов с болезнью Фабри могут быть выявлены с помощью стандартного секвенирования (после выделения ДНК используют полимеразную цепную реакцию для того, чтобы амплифицировать кодирующую область гена; полученный ПЦР-продукт затем подвергается секвенированию (определению нуклеотидной последовательности полученного фрагмента ДНК); последовательность ДНК гена α-галактозидазы А пациента сравнивают с референсной). Молекулярно-генетические исследования гена α-галактозидазы А позволяют выявлять замены нуклеотидов, делеции, инсерции (вставки), частичные дупликации, сложные мутации, вовлекающие более чем одно молекулярное изменение.

Установление связи между клиническими особенностями заболевания и специфичностью мутации (фенотип-генотип корреляции) требует больших выборок пробандов, несущих одну и ту же мутацию. Вместе с тем значительное число больных болезнью Фабри развивают «олигосимптоматический» фенотип или атипические варианты течения – так называемые кардиальные или ренальные формы. Подобные маловыраженные фенотипы характеризуются поздним началом, медленным прогрессированием болезни, в более позднем возрастном периоде у них развивается выраженные органные поражения. Результаты последних исследований позволяют предположить, что определенная часть подобных атипичных фенотипов связана с миссенс-мутациями.

ЛЕЧЕНИЕ
Лечение

Использование ферментозаместительной терапии (ФЗТ). Заместительная терапия рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А используется с 2001 года. С этой целью применяют агалсидазу альфа (Реплагал, Shire Human Genetic Therapies) и агалсидазу бета (Фабразим, Genzyme Corporation), которые получают с помощью линий фибробластов кожи человека и яичников китайских хомяков, соответственно.

Агалсидаза альфа и агалсидаза бета были зарегистрированы в мире на основании результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность невропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек, задерживала развитие почечной и сердечно-сосудистой недостаточности заболеваний по сравнению с плацебо.

По данным систематизированного обзора литературы, эффективность заместительной терапии изучалась по крайней мере в 48 проспективных исследованиях (контролируемых или наблюдательных). В 22 из них применяли агалсидазу альфа, в 22 – агалсидазу бета, а в 4 исследованиях были обобщены результаты применения обоих препаратов. В целом результаты этих исследований подтвердили благоприятный эффект заместительной терапии на функцию сердца и почек, невропатическую боль
После выписки из стационара показано амбулаторное наблюдение педиатра-гепатолога и диетолога. 

Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, агалсидазу бета – внутривенно в дозе 1,0 мг/кг два раза в месяц. Подробно приготовление растворов для введения описано в инструкции к препарату. Оба препарата не содержат консервантов и подлежат немедленному ведению. Первые введения препаратов должны быть сделаны в условиях палаты интенсивной терапии. Лечение побочных реакций симптоматическое. Если пациент переносит терапию хорошо, то в дальнейшем ему можно рекомендовать проводить инфузии в амбулаторных условиях.

Когда начинать заместительную терапию. Оптимальные сроки назначения заместительной терапии не определены, а рекомендации по назначению пациентов с болезнью Фабри отличаются в разных странах. Мужчинам с болезнью Фабри заместительная терапия показана сразу после установления диагноза. У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10-13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует. У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническая невропатическая боль в кистях и стопах, резистентная к стандартной терапии, персистирующая протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации <80 мл/мин/1,73 м2, поражение сердца, нарушения мозгового кровообращения или ишемические изменения головного мозга, выявленные при магнитно-резонансной томографии.
ПРОГНОЗ

Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика

Сразу после установления диагноза пациенту или биологическим родителям ребенка с болезнью Фабри, рекомендуется консультация генетика для выявления других членов семьи, находящихся в высокой группе риска по данному заболеванию. После постановки диагноза болезни Фабри необходимо провести поиск мутации, вследствие которой развилось заболевание. После обнаружения причинной мутации необходимо обследовать всех родственников, находящихся в группе риска по данному заболеванию. Учитывая тип наследования данного заболевания (Х-сцепленный рецессивный) для каждой последующей беременности:

 у женщины – носительницы мутации риск рождения больного мальчика составляет 50%, риск рождения девочки - носительницы мутации – 50%;

 у мужчины - носителя мутации риск рождения девочки - носительницы мутации – 100%.

В семьях, где есть больной с установленной мутацией, вызвавшей болезнь, существует возможность проведения преимплантационной и пренатальной диагностики. Генетик рекомендует родителям соответствующие диагностические лаборатории и медицинские центры.

Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности α-галактозидазы в культивируемых амниотических клетках с 16-й недели беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики с 9-й недели беременности.

Программа скрининга новорожденных находится в разработке и может быть доступна уже в обозримом будущем, особенно сейчас, когда разработан метод лечения с помощью ферментозаместительной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочков Н.П. Генетика человека (Наследственность и патология) – М., 1978
2. Гинтер А.В. Наследственные болезни в популяциях человека. – М.: Медицина, 2002.
3. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование – М., 1996.

Код для цитирования: Скопировать