XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

При развитии злокачественного новообразования цитокины оказывают неоднозначное влияние на опухолевую прогрессию, стимулируя или ингибируя ее. Так, ряд цитокинов, таких как IFNα, IFNγ, IL-1β, участвует в распознавании злокачественно трансформированных клеток, усиливая экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках, что ведет к развитию клеточного иммунного ответа на опухоль через поляризацию Т-хелперов в направлении Th1, осуществляющуюся под влиянием IL-2, IL-18 и IFNγ [6, 10, 14]. IL-6 совместно с IL-1β усиливает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов [21], а IFNα, IFNγ и IL-18 стимулируют функциональную активность NK- и CD8+ клеток, которые являются основными эффекторами противоопухолевого иммунитета [6, 9, 14, 20]. Кроме того, интерфероны осуществляют антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток и подавляют ангиогенез [9, 26].

IL-1β, IL-6, IL-8 и TNFα, известные как проангиогенные факторы, способствуют васкуляризации опухоли, которая играет решающую роль в дальнейшем ее развитии, прогрессии и генерализации, в том числе и при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта [12, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 28], причем два последних цитокина являются к тому же хемоаттрактантами для лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль [6, 16, 28]. Кроме того, TNFα, а также IL-1β и IL-18 могут увеличивать экспрессию молекул клеточной адгезии на эндотелии сосудов, облегчая миграцию иммунокомпетентных клеток к опухоли и способствуя инфильтрации [3, 7, 11, 14]. Инфильтрирующие опухоль лейкоциты, в свою очередь, начинают вырабатывать те же провоспалительные и проангиогенные факторы, замыкая этим порочный круг [28]. IFNγ, помимо прочего, является еще и основным активатором макрофагов [6, 9]. Последние участвуют в описанных выше стимулирующих воздействиях на опухоль. К тому же и сами раковые клетки могут вырабатывать цитокины, в частности, IL-6 и IL-8, которые являются для них же факторами роста, увеличивая их митогенную активность [15, 16, 21, 29].

Развитие гуморального иммунного ответа обеспечивается IL-4, который способствует поляризации Т-хелперов в сторону Th2 [6, 9]. Кроме того, некоторые из перечисленных выше цитокинов, такие как IL-1β, IL-2, IL-6, IFNα, могут влиять на созревание В-лимфоцитов, их пролиферацию, дифференцировку и антителообразование [3, 6, 10, 21]. Антитела (АТ) к опухолеассоциированным антигенам могут защищать опухоль от воздействия цитотоксических субпопуляций лимфоцитов, экранируя ее антигенные детерминанты, что приводит к неэффективности клеточного иммунного ответа [5], а АТ к TNFα, IFNα, IFNγ, регулируя активность провоспалительных цитокинов, в той или иной степени блокируют их действие [1, 2, 8, 13]. В подобной регуляции участвуют и антагонисты рецепторов цитокинов, в частности IL-1Ra [4, 6].

Таким образом, роль цитокинов в опухолевой прогрессии складывается из ряда сложных взаимодействий этих медиаторов между собой, а также с другими звеньями иммунитета, поэтому целью настоящего исследования является изучение характера сопряженности уровней цитокинов и АТ к провоспалительным цитокинам с патогистологическими параметрами опухоли для выяснения вклада каждого из них в опухолевую прогрессию.

Установлено существенное и достоверное повышение уровня IL-1 ß, IFN-У и TNF-« у больных РЯ по сравнению со здоровыми (табл. 1).

Из данных табл.1 следует, что уровни^-1 ß, TNF- а и IFN- У статистически значимо повышены по сравнению с контролем уже на I-ой клинической стадии заболевания и продолжали повышаться на II-IV стадии заболевания. Наблюдаемые изменения уровня TNF-а и IFN-y обнаруживали прямую положительную корреляцию со стадией заболевания (r=0,700 и r=0,120 соответственно).

Источником данных провоспалительных цитокинов, видимо, могут быть как сами опухолевые клетки, так и клетки-эффекторы, круг которых расширяется по мере прогрессирования опухоли, так как организм все в большей степени использует воспалительный тип ответа на новообразование [5]. Кроме того, прирост концентрации, в частности TNF- а , может обеспечиваться, по мнению ряда авторов [2], двумя аддитивными механизмами: селекцией клеток, резистентных к цитотоксическому действию TNF- а и тем, что экспрессируемые опухолевыми клетками антигены также индуцируют повышенную продукцию TNF- а . При этом ограничение чувствительности рецепторов опухолевых клеток к регуляторным молекулам также предопределяет прирост концентрации цитокинов и их выраженное побочное влияние на рецепторы нормальных клеток.

Провоспалительные цитокины, и в частности, IL-1 и TNF-а , обладают системным действием. Так, IL-1, способен проникать через гематоэнцефалический барьер и стимулировать в паравентрикулярном ядре гипоталамуса секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора, который повышает в аденогипофизе выработку АКТГ. Последний инициирует в коре надпочечников выброс глюкокортикоидов . Это ведет к усилению действия факторов стресса на все системы. TNF-« также инициирует активность эндокринных желез, что приводит к увеличению уровня АКТГ, гонадотропина и других гуморальных факторов. Результатом системного действия на организм TNF-« и IL-1 является развитие продромального синдрома, проявляющегося снижением аппетита, сонливостью, лихорадкой, повышением болевой чувствительности.

Иммунная толерантность малигнизированных клеток появляется на мембранном, цитоплазматическом и генетическом уровнях. Клеточная мембрана, цитоплазма и ядро опухолевой клетки защищают ее от эффекторов иммунной системы. При этом к возможностям самой раковой клетки добавляются защитные механизмы микроокружения. Например, инфильтрацию неоплазмы клетками иммунной системы и активность эффекторных молекул ограничивают фибриновый и слизистый барьеры. Непосредственные контакты раковых и стромальных клеток могут приводить и к активной пролиферации фибробластов в пограничной зоне, что особенно заметно в некоторых образцах серозных и муцинозных опухолей яичников (рис. 1).

В этих условиях соединительнотканные клетки, ориентируясь длинной осью параллельно линии паренхима - строма, выстраивают плотный пограничный вал. При этом фибробласты тесно прилегают друг к другу и одновременно контактируют с раковыми клетками на пограничной линии. Здесь чаще встречаются молодые и средние формы фибробластов, реже обнаруживаются большие типы фибробластов и фиброциты (рис. 2). Фибриновые волокна всегда присутствуют в опухолевой ткани и это особенно характерно для зоны активной пролиферации неоплазмы. Мощный фибриновый барьер образуется в результате стимуляции фибриногенеза и сопутствующего фибринолиза. Опухолевые клетки при этом активируют компоненты свертывающей системы и образование фибрина через присутствующие в зоне опухоли макрофаги. Последние, под влиянием неоплазмы, усиливают продукцию провоспалительных цитокинов IL-1, TNF- а , которые индуцируют на эндотелии и активированных макрофагах экспрессию тканевого фактора свертывания крови. Неоплазма использует фибриновую сетку в качестве преграды для клеток иммунной системы. Кроме того, фибрин повышает устойчивость малигнизированных клеток к химиотерапии. Фибрин также необходим для роста малигнизированных клеток. Его нити формируют тракт для перемещения этих клеток в структуре ткани и защищают их от цитотоксических эффекторов иммунной системы. Кроме того, раковые клетки потребляют фибрин, используя его в качестве основного трофического материала [6]. Нити фибрина стимулируют фибробласты, которые поддерживают в опухоли концентрацию ростовых факторов и секретируют компоненты стромы опухолевой ткани. Кроме того, в структуре опухоли фибрин выполняет функцию внеклеточного матрикса. Неоплазма использует фибрин, благодаря своей способности контролировать систему плазмин-тканевые ингибиторы-активаторы плазминогена. Процесс образования ингибитора активатора плазминогена в зоне малигнизации при этом инициируется провоспалительными цитокинами.

Согласно современным представлениям, иммунная система играет существенную роль в контроле за опухолевым ростом, которая заключается в сдерживании роста и метастазирования опухолей. Работы последних лет показали, что важными участниками биорегуляции и пролиферации клеток при опухолевых процессах являются цитокины [6, 15, 16]. Нами изучены сывороточные показатели основных про- и противовоспалительных цитокинов, имеющие важное значение в патогенезе РМЖ. Проанализированы данные по исследованию спектра провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИФН-γ) в сыворотке периферической крови больных РМЖ. Так, при исследовании уровней провоспалительных цитокинов у пациенток с РМЖ выявлено достоверное повышение концентрации ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6 в сыворотке периферической крови. Так, уровень ФНО-α был достоверно повышен в группе больных РМЖ по отношению к значениям женщин контрольной группы. Уровень ФНО-α при РМЖ составил 26,44±3,5 пг/мл, что было в 4,85 раза выше контрольных значений (р<0,001). Следовательно, нами зафиксировано достоверное повышение уровня ФНО-α в группах женщин с РМЖ по отношению к контрольному значению. Полученные результаты представлены в табл. 1. Следует отметить, что, по данным литературы, ФНО-α является иммунологическим маркером злокачественности ипрогрессирования онкологического процесса, что почти всегда коррелирует с клиническими проявлениями злокачественных опухолей [9, 17]. Повышенная секреция ФНО-α обусловлена действием ИЛ-1β. В свою очередь, ФНО-α стимулирует макрофаги, которые продуцируют ИЛ-6 и ФНО-α в высоких концентрациях [18, 19]. Изучение ИЛ-1β в сыворотке периферической крови больных РМЖ позволило выявить достоверное повышение данного показателя в этой группе пациенток по сравнению со значением контрольной группы. Так, концентрация ИЛ-1β в среднем у больных РМЖ составила 17,5±2,96 пг/мл, тогда как в контрольной группе 9,05±1,35 пг/мл, что достоверно различалось между собой (р<0,05). При этом содержание ИЛ-1β в группе пациенток с РМЖ было повышено в 1,9 раза по сравнению с данными контрольной группы. Следовательно, зарегистрировано достоверное повышение среднего значения ИЛ-1β в группе больных РМЖ.

Таким образом, из всего спектра цитокинов, в том числе и секретируемых опухолью, ключевая роль принадлежит цитокинам с системными эффектами - IL-1, TNF-« и IFN- У.

Наиболее значимыми для усиления биологического потенциала опухоли являются такие эффекты этих цитокинов, как стимулирование пролиферации опухолевых клеток, образование сосудов в зоне опухолевого роста. Несмотря на более или менее выраженную функциональную активность иммунной системы, основная проблема заключается в том, что ряд факторов иммунитета оказывает протективное по отношению к опухоли действие, чем способствует ее прогрессии.

На основании полученных нами данных, касающихся сопряженности показателей иммунного статуса больных с патогистологическими параметрами, а также вычисленных диагностически значимых уровней цитокинов, можно судить не только о состоянии опухоли на данный момент времени, но и об ее потенциальной злокачественности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Князева О.А., Камилов Ф.Х. Комплемент и антитела при онкологических заболеваниях. Результаты исследований. Германия: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. – 284 c.

2. Antonov V.G., Kozlov V.K. Pathogenesis of oncological diseases: immune and biochemical phenomena and mechanisms. Extracellular and cellular mechanisms of general immunodepression and immune resistance // Cytokines and inflammation. 2004. №1. P.8-19.

3. Berezhnaya N.M., Chekhun V.F. The system of interleukins and cancer (new aspects of the interaction of the tumor and the body). Kiev: DIA, 2000. 224 p.

4. Krasilnikov M.A. Signal pathways, phosphatidylinositol-3-kinase, and their importance for growth, survival and malignant transformation of cells // Biochemistry. 2000. T.65. Issue 1. Pp. 68-78.

5. Lukina E.A. The system of mononuclear phagocytes and biological effects of anti-inflammatory cytokines // Ross. magazine gastr., hepat. and coloproct. 1998. №5. Pp.7-13.

6. Mikhailov V.V. Malignization of cells. Tumor Disease // Basics of Pathological Physiology: A Guide for Doctors. M .: Medicine, 2001. P.264-281.

7. The system of plasminogen activators in vascular remodeling and angiogenesis / E.V. Parfenova, O.S. Plekhanov, V.A. Tkachuk // Biochemistry. 2002. T.67. Issue 1. Pp. 139-156.

8. Rydlovskaya A.V., Simbirtsev A.S. Functional polymorphism of the gene TNF- (and pathology // Cytokines and inflammation. 2005. No. 3. C.2. 8-32.

Код для цитирования: Скопировать