XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Онкологические заболевания остаются важной проблемой здравоохранения. Смертность от рака растет из года в год, что подталкивает ученых на изучение способов излечения от болезни. Одним из методов лечения является активация системы комплимента.

Цель: выяснить роль системы комплимента в развитии онкологических заболеваний.

Система комплемента представляет собой мощный инструмент как для защиты организма хозяина от патогенов, так и для удаления апоптотических клеток. Она является одной из главных частей врожденной иммунной системы, а ее активация служит для связи врожденного и адаптационного иммунного ответа. [2]

Система комплемента представлена гетерогенной смесью более 30 белков, в основном синтезируемых печенью и находящимися в плазме или на клеточной поверхности. Компоненты представляют собой растворимые молекулы, которые синтезируются и секретируются множеством типов клеток, такими, как макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и отдельные неопластические клетки. Они легко достигают опухоли и проникают внутрь неё. Главные компоненты СК – это протеолитические ферменты, которые после собственной активации активируют следующий компонент каскада. Центральными регуляторными компонентами являются С3- и С5-конвертазы, которые служат для усиления каскада. Каскад комплимента ведет к образованию мембраноатакующего комплекса [1,2].

Пути активации системы комплимента.

С3-конвертаза может быть активирована по 1 из 3 путей. [2]

1. Лектиновый путь активации комплимента запускается комплексом нормального белка сыворотки крови – маннансвязывающеголектина (МСЛ) – с углеводами поверхностных структур микробных клеток.

2. Альтернативный путь активации. Активацию по этому пути способны вызывать липо-, полисахариды бактериального и растительного происхождения, кроличьи эритроциты, субстанции, находящиеся на поверхности вирусов, опухолевых клеток, а также комплексы антигенов с антителами классов IgA и IgE, не имеющие эффекторных центров для связывания Clq и агрегированные миеломные белки человека: IgM, IgA, IgG, IgE .

3. Классический путь активируется иммунными комплексами, образованными антигенами и иммунноглобулинами (в человеке это IgGI, IgG3, IgM). Clq активирует сериновые протеазы Clr и Cls, позднее расщепляющие С4 до С4b, которые связываются с С2. Затем Cls расщепляет С2, в результате чего происходит С3- конвертаза, которая расщепляет С3 до С3b, образующего С5-конвертазу. Расщепление С5 до активного анафилоактоксина С5а и С5b, С6-связанного фермента , является последним энзиматическим шагом каскада.

Активация по классическому пути нацелена на синтез продуктов непосредственно на опухолевые клетки в количестве, достаточном для их разрушения. Таким образом, данный путь активации является наиболее эффективным.

Рис. 1. Запуск классического, лектинового и альтернативного путей. Демонстрация активации каждого пути и формирования С3-конвертазы [6]

Терминальный путь.

Терминальные компоненты каскада комплемента — С5b, С6, С7, С8 и С9 — являются общими для всех путей активации. Они связываются друг с другом и формируют мембраноатакующий комплекс (МАК), который вызывает лизис клетки (рис. 2). [6]

Рис. 2. Формирование мембраноатакующего комплекса. Компоненты комплемента поздней фазы - С5b-С9 — последовательно соединяются и формируют на поверхности клетки комплекс. Многочисленные С9-компоненты прикрепляются к этому комплексу и полимеризуются с образованием поли-С9, создавая канал, который пронизывает клеточную мембрану [6]

Мембраноатакующий комплекс.

МАК представляет собой полый белковый цилиндр (высота 160 Å, внутренний же диаметр колеблется в зависимости от количества встроенных молекул С9), погружающийся за счет гидрофобных компонентов С9 в фосфолипидную часть мембраны чужеродных клеток. Следовательно, МАК выполняет функции перфорина [5]

Последовательность реакций, приводящая к цитолизу, начинается с прикрепления С5b к С5-активирующему ферменту классического (С4b2а3b) или альтернативного (С3bВb3b) пути. Компонент С6, не расщепляясь, связывается с С5b, стабилизируя этот активированный фрагмент. Затем комплекс С5Ь6 диссоциирует из С423 и взаимодействует с С7. Комплексы С5b67 должны быстро прикрепиться к клеточной мембране, иначе они теряют свою активность. Далее происходит связывание С8, комплекс С5b678 присоединяет молекулы С9. Полимер С9, состоящий по меньшей мере из 3-6 молекул, образует трансмембранный канал, что и приводит к лизису клетки. [3]

Биологические функции [4]:

Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоциты. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.

Солюбилизация (то есть растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности комплемента развивается иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]

Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). кислорода.

Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает её.

Влияние мембраносвязанных регуляторных белков комплимента на его активацию. [2]

Экспрессия мембранносвязанных РБК защищает здоровые клетки и ткани от атаки комплимента, но опухолевые клетки она защищает также [6]. Наиболее важными из которых являются:

CD35 (рецептор комплемента 1; CR1) дейстувует как кофактор для растворимого регулятора комплимента (фактор 1), и совместно расщепляют С3b до iC3b ;

CD46 (мембранный кофакторный белок) действует как кофактор для фактора 1, расщепляя компоненты комплемента C3b, C4b

CD59 (протектин) действует на комопненты С8 и С9, препятствуя полимеризации С9 и порообразующий МАК

CD55 (фактор, усиливающий распад, DAF). Его функция – это диссоциация С3 и С5 конвертаз до такой степени, что повторная ассоциация будет невозможна.

Список литературы:

1. Князева О.А., Камилов Ф.Х. Комплемент и антитела при онкологических заболеваниях. Результаты исследований. Германия: LAP LAMBERT Academic Publishing, 2011. – 284 c.

2. Лесовая Е.А., Каплун А.П. Терапия раковых заболеваний при помощи направленной активации комплемента. Российский биотерапевтический журнал. 2008г

3. Интернет – ресурс https://meduniver.com/Medical/Physiology/alternativnii_put_aktivacii_komplementa.html

4. Интернет – ресурс /ru.wikipedia.org/wiki/Система_комплемента

5. Интернет – ресурс https://alexmed.info/2016/06/18/система-комплемента/

6. Интернет – ресурс https://medbe.ru/materials/immunologiya-i-immunitet/immunologiya-komplement/

Код для цитирования: Скопировать