XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Цитокины, хемокины и ростовые факторы являются белковыми медиаторами, которые участвуют в меxанизме возникновения и прогрессии опухолевого роста. Цитокины - универсальные регуляторы жизненного цикла клеток, контролирующие процессы дифференцировки, пролиферации, функциональной активации и апоптоза последних [8].

Цитокиновая сеть является важнейшим регуляторным механизмом межклеточных взаимодействий. Эти важнейшие белковые медиаторы секретируются клетками лимфоидного ряда и опухолевыми клетками, оказывая влияние на множество различных клеток-мишеней [9,10,11,18].

Цитокины способны проявляют себя в качестве факторов опухолевой прогрессии, активируя ангиогенез и миграцию опухолевых клеток. Они изменяют функции клеток-мишеней, вовлекаются в механизм уклонения опухолевых клеток от системы иммунного надзора [5,6,20].

Злокачественные клетки могут сами секретировать некоторые цитокины, в частности, IL-1, IL-2, IL-6, IL-15, TNF и экспрессировать соответствующие рецепторы, используя их в качестве аутокринных факторов роста, способствующих экспансии опухоли [15]. При этом цитокины способны участвовать в качестве основныx медиаторов противоопухолевого иммунитета. От концентрации и соотношения цитокинов и их антагонистов зависит активация или ингибирование роста раковой опухоли.

Наряду с другими маркерами [2], согласно некоторым исследованиям наиболее перспективными в качестве маркеров опухолевого роста и прогностических факторов при злокачественных новообразованиях являются цитокины IL-1β, TNFα, IL-6 и IL-4 [15]. Так при раке молочной железы наблюдаются изменения относительной концентрации цитокинов IL-1, IL-6, IL-11, IL-19, TGF-β, которые прямо и опосредованно могут стимулировать данное новообразование [19]. При колоректальном раке снижается продукция IL-1Ra и IL-17 и увеличивается продукция IL-8 и TNFα, [1]. У больныx саркомами, гигантоклеточной опуxолью кости концентрация IL-6 выше, чем у здоровыx. Известно, что IL-6 синтезируется как нормальными, так и опухолевыми клетками, стимулируя синтез ДНК, что приводит к активации процессов пролиферации [14]. Цитокины также могут влиять на эффективность лечения рака, усугублять токсическое воздействие химиотерапии и оказывать действие на метаболизм лекарственных препаратов [6,7]. Поэтому по изменению их уровня можно в какой-то мере оценивать эффективность проводимой терапии.

Определение показателей продукции цитокинов в сыворотке крови при раке имеет большое значение для прогнозирования выживаемости, оценки риска развития рецидивов и смертности онкологических больных, хотя имеющиеся литературные данные по данному вопросу часто являются противоречивыми.

Проблема участия цитокинов в опухолевом росте и при применении различных способов лечения требует дальнейшиx исследований. Например, участие IL-6 в канцерогенезе неоднозначно. Данный цитокин повышает экспрессию раково-эмбрионального антигена и МНС I класса на поверхности опухолевых клеток, что увеличивает вероятность их распознавания иммунокомпетентными клетками, однако при этом он способен к стимуляции пролиферативной активности опухоли, предотвращая апоптоз и способствуя синтезу VEGF [21,22].

Показано, что прогрессирование РМЖ приводит к снижению продукции противовоспалительного цитокина IL-10, что способствует иммуносупрессии и ослаблению противоопухолевой защиты [12].

Опуxолевые клетки, а также инфильтрирующие опухоль лимфоидные клетки предположительно продуцируют указанные цитокины, в том числе провоспалительные и хемокины. Некоторые из них действуют как аутокринные или паракринные факторы роста для опухолевой ткани. Согласно некоторым исследованиям, провоспалительные цитокины внутри опухоли и ее микроокружения связаны с прогрессированием РМЖ [13,14,16]. Высокое содержание этих биологически активных факторов у животных с РМЖ позволяет отнести их к маркерам опухолевого роста. Подобные результаты получены и в других исследованиях [10,11,13].

По некоторым данным [12] после оперативного удаления опухоли при РМЖ происxодит снижение содержания в сыворотке крови как провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-12, IL-18, ТNF-α) и хемокинов (MIP-1α, MIP-3α, RANTES, GRO/KC), так и противовоспалительных (IL-4, IL-13), а также ростовых факторов IL-7 и EPO. При этом уровень IL-10 после операции оставался без изменений.

В настоящее время цитостатическая терапия остается одним из основных методов лечения злокачественных новообразований. Однако возможности химиотерапии лимитируются выраженными побочными эффектами цитостатических препаратов, связанными в первую очередь с низкой селективностью противоопухолевого эффекта большинства известных в настоящее время цитостатиков и их токсическим влиянием на нормальные активно пролиферирующие клеточные системы организма.

Экспериментально доказано, что проведение полихимиотерапии (ПХТ) приводит к достоверному снижению содержания IL-1β, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-18, MIP-1α, MIP-3α, RANTES в сыворотке крови крыс с индуцированным РМЖ. В отличие от оперативного лечения при ПХТ уровень продукции TNF-α не снижался. Также не установлено ингибирующего эффекта на ростовые факторы и хемокины (EPO, G-CSF GМ-CSF, М-CSF, VEGF, GRO/KC) [12]..

При сравнении содержания цитокинов в сыворотке крови прооперированных животных после проведения ПХТ и введения препарата панаген (активатор иммунитета, регулятор гемопоэза, способен стимулировать В-лимфоциты, активизировать Т-хелперы и клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Препарат ускоряет энергетический метаболизм внутри клетки, синтез РНК и ДНК)показало его стимулирующее действие на лимфоидные клетки, которое выражалось в увеличении продукции целого ряда цитокинов. [12].

По данным [18] цитостатики в сочетании с препаратом ДНК, обеспечивают противоопухолевый эффект и стимулируют лимфоидные клетки иммунной системы.

Установлено, что введение фрагментов двуцепочечной ДНК приводит к созреванию дендритных клеток и индуцирует гуморальный и клеточный иммунитет человека, что вызывает активацию продукции ими Th1- цитокинов, увеличение аллостимуляторной активности дендритных клеток и приводит к пролиферации Т-лимфоцитов [17].

Опухолевые клетки способны продуцировать различные цитокиновые молекулы и имеют к ним рецепторы, что позволяет осуществлять аутокринную регуляцию собственной жизнедеятельности. В процессе опухолевой прогрессии появляются новые свойства опухолевых клеток и локального микроокружения (включающего фибробласты, эндотелиоциты, иммунные клетки, компоненты экстрацеллюлярного матрикса), которые способствуют диссеминации путем регуляции воспаления, клеточной миграции, пролиферации и инвазии опухолевых клеток, стимуляции роста лимфатических сосудов [22,23]. Показано, что один и тот же цитокин может проявлять различные эффекты на разных стадиях опухолевого процесса [13]. Результаты некоторых исследований показали, что содержание цитокинов в опухолевой ткани существенно выше, чем в нормальной. Показано, что IL-6, IL-8, IL-10 могут продуцироваться опухолевыми клетками и служить факторами роста и прогрессии опухоли [13,16 ].

По результатам других исследований наиболее перспективными в качестве маркеров опухолевого роста и прогностических факторов при злокачественных новообразованиях являются цитокины IL-1β, TNFα, IL-6 и IL-4. Известно, что провоспалительные цитокины IL-6, ТNF-α и IL-1β, которые вырабатываются как лимфоцитами, так и опухолевыми клетками, проявляют себя как факторы усиления опухолевой прогрессии, активирующие ангиогенез и миграцию опухолевых клеток, а ТNF-α, являясь индуктором апоптоза, может вызывать усиление гибели лимфоцитов, и миграции в этот орган опухолевых клеток [14,16]. Для ряда солидных опухолей человека показана корреляция уровня данных цитокинов с агрессивностью течения онкологических заболеваний, метастатическим потенциалом, риском развития рецидивов и продолжительностью жизни больных [21]. С увеличением тяжести опухолевой прогрессии повышается способность клеток крови к продукции цитокинов, обладающих мощным проопухолевым влиянием, то есть активируются механизмы положительной обратной связи.

Таким образом, в настоящее время важная роль системы цитокинов на разных этапах онкогенеза, как прогностических факторов развития болезни, не вызывает сомнений.

Проведенный анализ литературы свидетельствует о том, что определение уровня экспрессии цитокинов может быть использовано в качестве оценочного критерия эффективности проводимой терапии.

Список литературы:

1. Великая Н.В. Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке. – Новосибирск, 2013. – 19с

2. Князева О.А. Конформационные изменения С3 компонента комплемента при инкубации плазмы крови больных раком молочной железы и "группы онкологического риска // Вятский медицинский вестник. - 2007. - № 4. - С. 54-56.

3. Князева О.А. Анализ комплементсвязывающей активности иммуноглобулинов g человека при неопластических процессах// Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4. № 6. - С. 44-48.

4. Князева О.А., Киреева Е.А. Профиль гидролиза С3 компонента комплемента – биохимический маркер онкопатологии // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2018. – № 4. – С. 96-100; URL: http://www.applied-research.ru/ru/article/view?id=12190

5. Князева О.А., Киреева Е.А., Газдалиева Л.М.,Саптарова Л.М.Соотношение про- и противовоспалительных цитокинов в терминальной стадии рака молочной железы // Проблемы медицинской микробиологии. – 2018. – Т.20, №2. – С. 78-79.

6. Князева О.А., Киреева Е.А., Газдалиева Л.М., Саптарова Л.М.Цитокиновый профиль при онкопатологииinvivo, возможность коррекции // Современные проблемы биохимии, генетики и биотехнологии: материалы II Всероссийской научной конференции смеждународным участием (г. Уфа, 2 – 4 октября 2018 г.)/ – Уфа: РИЦ БашГУ, 2018. – С.95-97

7. Князева О.А., Уразаева С.И.Исследование влияния комплексов ионов 3d-металлов c глюконовой кислотой на синтез цитокинов при экспериментальном иммунoдeфицитe // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2018. Т. 26. № 4. С. 459-465.

8. Орадова А.Ш., Канжигалина З.К., Касенова Р.К. Лабораторная диагностика цитокинов (обзорная статья) // Вестник КазНМУ. 2015. №1. С.357-360

9. Повещенко А.Ф., Абрамов В.В., Козлов В.А. Цитокины – факторы нейроэндокринной регуляции // Успехи физиол. наук. – 2007. – № 3. – С.40–46.

10. Повещенко А.Ф., И Коненков В. Механизмы и факторы ангиогенеза // Успехи физиологических наук. – 2010. – Т. 41. – № 2. – С. 68–89.

11. Повещенко О.В., Повещенко А.Ф., Коненков В.И. Физиологические и цитологические основы клеточной регуляции ангиогенеза // Успехи физиологических наук. – 2012. – Т. 43. – № 3. – С. 48–61.

12. Повещенко А.Ф., Казаков О.В., Орлов Н.Б., цитокины сыворотки крови как маркеры онкогенеза и эффективности терапии при экспериментальной опухоли молочной железы крыс wistar // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-8. – С. 1664-1670

13.Соснина А.В., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных ново-образова- ний. – Новосибирск: Вектор-Бест, 2013. – С.80.

14. Стахеева М.Н., Слонимская Е.М., Кухарев Я.В., Гарбуков Е.Ю., Горева Е.П., Сенников С.В., Козлов В.А., Чердынцева Н.В. Взаимосвязь уровня продукции IL-1β клетками крови у больных раком молочной железы с раз- личным исходом // Цитокины и воспаление. – 2010. –Т. 9, – № 3. – С. 72–73.

15. Тарасова. Т. А. Интерлейкин-6 и его рецептор в сыворотке крови больных опухолями и опухолеподобными поражениями костей. – Москва, 2010. – 194с.
16. Чердынцева Н.В., Стахеева М.Н., Литвяков Н.В., Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Слонимская Е.М. Ци-токины в патогенезе злокачественных новообразований // Цитокины и воспаление. – 2005. – № 2. – С. 103.

17. Alyamkina E.A., Leplina O.Y., Sakhno L.V., Effectofdouble-stranded DNA onmaturationofdendriticcellsinvitro. // CellularImmunology. – 2010. – Vol. 266. – P. 46–51.

18. Boon T. and van den Eynde B. Tumour immunology // Current Opinion in Immunology. – 2003. – Vol.15, № 2. – P. 129–130.

19. Nicolini A., Carpi A., and Rossi G. Cytokines in breast cancer // Cytokine & Growth Factor Reviews. м 2006. – Vol. 17, № 5. – P. 325–337.

20. Purohit A., Newman S. P., and Reed M. J. The role of cytokines in regulating estrogen synthesis: implications for the etiology of breast cancer. // Breast Cancer Research. – 2002. – Vol. 4, № 2. – P. 65–69.

21. Sivaparvathi M., R. Sawaya R., Wang S.W. Overexpression cytokines during the progression of human gliomas // Clin. Exp. Metastasis. – 1995. – V.

22. Waugh D.J., Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 6735–6741.

23. Wang T.B., Deng M.H., Qiu W.S., Dong W.G. Association of serum vascular endothelial growth factor-C and lymphatic vessel density with lymph node metastasis and prognosis of patients with gastric cancer // World J Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13. – P. 1794–1797.

24. Wilson J. and Balkwill F. The role of cytokines in the epithelial cancer microenvironment // Seminars in Cancer Biology. – 2002. – Vol. 12, № 2. – P. 113–120.

Код для цитирования: Скопировать