Лейциноз - Студенческий научный форум

XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Лейциноз

Ганиева М.Ю. 1
1тюменский государственный медицинский университет
 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Синонимы лейциноза – болезнь разветвленных кислот, разветвленноцепочечная кетонурия, короткоцепочечная кетоацидурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа. Происхождение синонимичных названий связано с историей исследования данной патологии. В начале 1954 года австрийско-американский детский невролог Дж. Х. Менкес впервые описал заболевание, при котором у больных определялся специфический запах мочи, схожий с запахом древесного сиропа и жженого сахара. Еще одно, менее распространенное название – синдром Менкеса. Болезнь отнесена к категории редких (орфанных, «сиротских») патологий. Диагностируется с частотой 1 случай на 120-300 тысяч новорожденных.

Причины лейциноза

Развитие болезни обусловлено наличием пары мутационных генов, кодирующих производство дегидрогеназы разветвленных альфа-кетокислот. При недостаточности этого фермента нарушается процесс катаболического распада лейцина, аллоизолейцина, изолейцина, валина. Структура дегидрогеназы представлена четырьмя белковыми соединениями: Е3, Е2, альфа-субъединицей E1, бета-субъединицей Е1. Выявлена локализация генов, ответственных за синтез компонентов энзимных комплексов: a-субъединицу протеина E1 кодирует ген BCKDHA на 19 хромосоме, b-субъединицу E1 – ген BCKDHB на 6 хромосоме, Е2-протеин – ген DBT на 1 хромосоме, протеин Е3 – ген DLD на 7 хромосоме. Наследственная передача происходит аутосомно-рецессивно, заболевание проявляется у ребенка, получившего пару мутантных генов одной локализации. При передаче мутации только от одного родителя симптоматика отсутствует, потому что доминантный ген обеспечивает организм необходимым количеством фермента.

 

Патогенез

В основе заболевания лежит генетическая недостаточность дегидрогеназ кетокислот, имеющих боковые цепи. В жидкостях организма накапливаются разветвленно-цепочечные аминокислоты и их производные: 2-кетоизокапроновая, 2-кето-3-метилвалериановая и 2-кетоизвалериановая кислоты. Избыток лейцина и его метаболитов оказывает нейротоксическое действие. При этом возникает дефицит других аминокислот, таких как аланин, глицин, глутамин, тирозин, триптофан. Нарушается их транспорт внутри клеток, формируются расстройства нейромедиаторной передачи. Развивается кетоацидоз, гипогликемия на фоне снижения глюконеогенеза, гипонатриемия, гипераммониемия, угнетаются процессы окислительного фосфорилирования.

При форме лейциноза, вызванной деструкцией протеина E3, патогенез более сложен. Данная субъединица является компонентом нескольких ферментных комплексов, которые принимают участие в метаболизме пирувата и осуществлении цикла Кребса. В результате структурного и функционального дефекта этих комплексов меняется энергетический обмен клеток, возникает лактатацидоз.

Классификация

На начальных этапах исследования лейциноз описывался как быстро прогрессирующее, развивающееся с первых дней жизни и неизбежно приводящее к летальному исходу заболевание. Позже было установлено, что существует несколько разновидностей патологии с разным временем дебюта, течением и прогнозом. В настоящее время выделяют пять форм лейциноза:

Острая. Также называется классической. Проявляется с рождения, симптомы нарастают стремительно даже при своевременном лечении. Активность энзима составляет менее 2% от нормы.

Промежуточная. Нередко дебютирует в раннем и дошкольном детстве. Имеет приступообразное течение, ведущим симптомом является атаксия. Приступы провоцируются острыми заболеваниями, стрессом, отклонением от диеты. Фермент выполняет свои функции на 3-30%.

Интермиттирующая. Другие названия – перемежающаяся, прерывающаяся. Обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы протекают остро с судорогами, дегидратацией,атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает кома. Ферментативная активность колеблется от 5 до 20%.

Тиаминзависимая. Развивается в неонатальном периоде. По характеру течения может напоминать промежуточную или интермиттирующую формы. В ремиссии признаки болезни отсутствуют. Энзим активен на 30-40%.

E3-дефицитная. Определяется у младенцев со 2 месяца жизни. Сопровождается лактатацидозом, нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.

Симптомы лейциноза

У детей с классической формой заболевания симптоматика появляется в первую неделю жизни. Начало всегда острое. Дебют лейциноза характеризуется резким ухудшением общего состояния новорожденного – развитием генерализованных судорог, патологической возбудимости, гипертонии мышц, неукротимой рвоты, обезвоженности. Ребенок кричит, отказывается есть. Состояние возбужденности сменяется патологической вялостью. Обнаруживаются признаки угнетения ЦНС, нарастает сомноленция, а затем кома. Поверхность кожи слущивается, покрывается эритемами. Моча пахнет кленовым сиропом. Ребенок чрезмерно уязвим в отношении инфекций, отстает в психическом, моторном развитии. Заболевание завершается скорой смертью, основной причиной которой становится отек головного мозга.

При интермиттирующей форме приступы сопровождаются возникновением мозжечковой атаксии– у больного нарушается походка и координация движений. Между приступами клиническая симптоматика отсутствует. Промежуточный лейциноз протекает тяжелее. Приступы не имеют четких временных границ, волнообразно нарастают и затихают. Дети отстают в развитии, страдают от атаксии, судорог и мышечной гипотонии, поздно осваивают ходьбу, манипулятивные действия, речь.

Симптомы тиаминзависимой формы могут быть легкими или умеренными. Как и двух предыдущих вариантах, доминируют признаки нарушения походки и координации движений, мышечный тонус снижен, возможны судороги. У пациентов с Е3-зависимой формой наблюдается прогрессирующее отставание моторного и психического развития, рвота, мышечный гипотонус, расстройства дыхания. Периодически выявляется гипогликемия с апатией, слабостью, головокружениями, повышенной сонливостью.

Осложнения

При совместимых с жизнью формах лейциноза основным осложнением является отставание в психическом и физическом развитии. Выраженность нарушений варьируется: иногда больные способны к самообслуживанию, ведут автономный образ жизни, посещают школу, в других случаях нуждаются в постоянном уходе, с трудом осваивают простые двигательные навыки и речь. Отсутствие медицинской помощи пациентам с острой формой лейциноза и при кризах приводит к тяжелым осложнениям – отеку мозга, острой недостаточности почек и печени. Данные состояния становятся причиной смерти больных.

Диагностика

Обследованию на лейциноз подлежат все дети с отягощенным семейным анамнезом, особенно если диагноз был подтвержден у старших братьев и сестер, а также если у новорожденного после периода удовлетворительного состояния проявились характерные симптомы: отказ от еды, рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия, атаксия, кома, ацидоз. Диагностика осуществляется специалистами разных направлений: педиатрами, неврологами, врачами-генетиками. На начальном этапе проводится изучение анамнеза и жалоб родителей, общий осмотр ребенка с определением мышечного тонуса и веса, оценкой двигательной активности. С целью подтверждения диагноза, исключения гипоксических поражений ЦНС, внутримозговых кровоизлияний, острых инфекций и наследственных патологий обмена веществ назначаются лабораторные исследования:

Аминокислотный анализ крови. Выявляется повышение уровня BCAA в крови, моче. Высокоспецифический маркер заболевания – увеличение содержания аллоизолейцина в плазме крови, показатель находится в диапазоне от 72 до 220 мкмоль/л. Концентрация изолейцина составляет 200-12 000 мкмоль/л, лейцина – 500-5 000 мкмоль/л, валина – 500-1 800 мкмоль/л.

Анализ аминокислот, кетокислот мочи. Обнаруживается повышение показателей аминокислот в моче. Увеличено количество разветвленных кетокислот (в ммоль/ммоль креатинина): концентрация 2гидрокси-3-метилвалериановой кислоты – 60-400, 2гидрокси-изокапроновой – 3-80, 2гидрокси-изовалериановой – 850-3 600, 2кето-3метилвалериановой – 500-2 500, 2-кето-изокапроновой – 400-4 400, 2-кето-изовалериановой – 300-800.

Специфические тесты. Для экспресс-диагностики повышения уровня метаболитов аминокислот проводится реакция с 2,4-динитрофенилгидразином и проба Фелинга. Биоматериал – порция разовой мочи. При лейцинозе оба теста дают резко положительный результат. Поскольку методы обладают низкой чувствительностью и специфичностью, их применение целесообразно только в рамках скрининга.

Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение первичного дефекта необходимо при пренатальной и преимплантационной диагностике, при обследовании новорожденных не является обязательным. У больных выявляются мутации гомозиготного и компаунд-гетерозиготного сочетания в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (типы 1А, 1B, 2 и 3 соответственно).

Лечение лейциноза

Терапевтическая тактика ориентирована на подавление производства токсичных метаболитов BCAA, стимуляцию процессов анаболизма, снижение скорости кетоацидоза, предупреждение отека мозга и поражения внутренних органов. Лечебные мероприятия всем больным проводятся в плановом режиме, при развитии острого криза – в экстренном порядке. Плановые процедуры включают:

Специальную диету. Система питания разрабатывается для каждого ребенка, но базируется на общих принципах. Белковая пища заменяется белковыми гидролизатами, не содержащими валина, изолейцина, лейцина. Источником жиров служит кукурузное масло, источником углеводов – декстринмальтоза. Дополнительно в рацион вводятся минеральные вещества и витамины. Контролируется энергетическая ценность питания, позволяющая поддерживать процессы анаболизма.

Кофакторную терапию. При подтверждении диагноза лейциноз и до установления его формы осуществляется пробная терапия тиамином. Если лечение, проводимое на протяжении двух недель, нормализует концентрацию аминокислот с разветвленной боковой цепью, делается вывод о тиаминзависимой форме болезни. Прием тиамина продолжают в минимально эффективной дозировке.

Терапию левокарнитином. Вспомогательным методом этиотропной терапии является применение левокарнитина. Препарат усиливает связывание аминокислотных метаболитов, снижая уровень их свободных форм. Лечение назначается на срок от 3 до 6 месяцев.

Симптоматическую терапию. В дополнение к основной терапии пациентам показаны лекарственные средства, купирующие симптомы болезни. Подбор препаратов производится индивидуально с учетом особенностей клинической картины. Используются витамины группы B, антиконвульсанты, противорвотные, ноотропы.

Метаболический криз требует немедленной госпитализации и проведения интенсивной терапии. Больных полностью переводят на питание из смеси аминокислот. При отказе от пищи или частой рвоте используют зонд, гастростомуВысокая калорийность питания обеспечивается введением растворов глюкозы и мальтодекстрина. Токсические продукты метаболизма удаляют с помощью перитонеального диализа и гемодиализа. При отеке головного мозга вводят гипертонический солевой раствор, диуретики.

Прогноз и профилактика

Классическая (острая) форма лейциноза характеризуется тяжелым прогрессивным течением. Ее прогноз неблагоприятен, эффективная терапия не разработана, сохраняется высокий риск летального исхода. При других вариантах болезни строгое соблюдение диеты и назначение медикаментозной терапии позволяет повысить качество жизни больных, сократить отставание общего развития, улучшить социальную адаптацию. Профилактика заключается в проведении пренатальной диагностики– определении аминокислотного состава амниотической жидкости, молекулярно-генетическом исследовании полученного при биопсия хорионаматериала с выявлением мутаций соответствующих генов.

Список использованной литературы:

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни кленового сиропа/ Министерство здравоохранения РФ – 2013.

Абдоминальная хирургия у детей: Руководство/ Исанов Ю.Ф., Степанов Э.А., Ирасовская Т.В. – 1988.

Неотложные состояния у детей/ Ушакова С.А., Иванова Е.Е., Кайб И.Д., Балдашова Ф.Р., Левитина Е.В. — 2002.

Неотложные состояния у детей/ Штайнигер У., Мюлендаль К.Э. ,1996г.

Просмотров работы: 244