XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Медь является одним из важнейших эссенциальных микроэлементов. В организме взрослого человека содержание меди составляет примерно 100–200 мг, при этом около 50 % всей меди находится в мышцах, а 10 % в печени. Она служит компонентом ферментов (табл.1), обладающих окислительно-восстановительной активностью, и участвует во многих окислительно-восстановительных процессах; играет важную роль в метаболизме железа (в образовании гемоглобина и созревании эритроцитов); повышает усвоение белков и углеводов; участвует в синтезе коллагена и обеспечивает формирование соединительной ткани и поддержание ее структуры, росте костей; поддерживает эластичность стенок кровеносных сосудов, альвеол, кожи; обладает выраженным противовоспалительным свойством, в том числе при аутоиммунных заболеваниях [10].

Таблица 1.

Медьзависимые ферменты

Ферменты	Локализация	Функция
Церулоплазмин (КФ 1.16.3.1.)	Плазма крови	Окисление железа, транспорт меди
Цитохромоксидаза (КФ 1.9.3.1.)	Митохондрии	Терминальное окисление
Супероксиддис-мутаза (КФ 1.15.1.1.)	Эритроциты, биологические жидкости	Дисмутация супероксид анион радикала
Тирозиназа (КФ 1.1.18.1.)	Кожа	Гидроксилирование тирозина
Дофамин-ß-гидроксилаза (КФ 1.14.17.1.)	Плазма крови	Гидроксилирование дофамина
Лизилоксидаза (КФ 1.4.3.6.)	Плазма крови, почки	Окисление первичных аминов
Лецитинхолестерол ацилтрансфераза (КФ2.3.1.43)	Печень	Трансэтерификация холестерина

Имея два валентных состояния, данный микроэлемент, в зависимости от природы и расположения лигандов, позволяет медьсодержащим белкам охватывать широкий интервал окислительно-восстановительных потенциалов, а также обратимо связывать кислород и угарный газ. Ряд белков содержит четыре и более ионов меди, входящих в состав центров обоих типов, их характеризует необычно интенсивная голубая окраска, благодаря которой они получили название голубых или мультимидных оксидаз.

У человека врожденные или приобретенные нарушения метаболизма меди 
вызывают развитие множественных дефектов, обусловленных дефицитом 
медьсодержащих ферментов (анемии, дефекты сосудов, гипопигментация 
волос, изменения структуры костной ткани, нарушения деятельности ЦНС, нарушение обмена липидов и синтеза пептидных гормонов, болезни Менкеса и Вильсона, болезнь Альцгеймера, прионная болезнь, амиотрофический латеральный склероз [8].

Лизилоксидаза — медьсодержащий фермент, катализирующий окисление
ε-аминогрупп лизина отдельных лизильных и гидроксилизильных остатков в альдегидные группы. Модифицированные остатки лизина называются аллизином, поскольку вместо ε-аминогрупп они содержат альдегидные группы. Молекула лизилоксидазы состоит из двух доменов: медьсвязывающего и каталитического, содержащего в качестве кофермента тирозилхинон, который в ходе ферментативной реакции образует комплекс с аминокислотными остатками лизина.

Возникшие в результате реакции окислительного дезаминирования альдегидные группы участвуют в образовании ковалентных внутри- и межмолекулярных связей, которые стабилизируют фибриллы коллагена [13].

Альдольная конденсация двух аллизиновых остатков приводит к формированию сшивки лизин-норлейцин, а путем взаимодействия лизильного и альлизильного остатков образуются альдиминные связи, называемые также основаниями Шиффа.

Сшивки, образованные тремя или четырьмя остатками лизина, называются пиридиновыми или пиридинолиновыми (если сшивки образуют аминокислотные остатки гидроксилизина, их называют гидроксипиридинолиновыми), поскольку они включают пиридиновое кольцо.

При недостаточно высокой активности лизилоксидазы, а также при явных нарушениях обмена меди в организме образуется недостаточное число поперечных сшивок между белковыми цепями, в результате чего снижается прочность коллагеновых фибрилл и развивается наследственное заболевание cutis laxa (вялая кожа), сопровождающееся непрочностью кожи, сухожилий, кровеносных сосудов.

Имеется определенная зависимость между возрастом человека и количеством поперечных сшивок. С возрастом количество сшивок увеличивается, обновление молекул коллагена замедляется, и ткани становятся более грубыми.

Дефицит активности медьсодержащего фермента лизилоксидазыприводит к развитию синдрома Элерса-Данлоса, обусловленного недостаточным развитием коллагеновых структур. В зависимости от клинического типа синдром Элерса-Данлоса может проявляться гипермобильностью суставов, необычайной ранимостью и растяжимостью кожи, склонностью к кровоизлияниям и кровотечениям, деформациями позвоночника и грудной клетки, миопией, косоглазием, птозом внутренних органов. [5]

Церулоплазмин — антиоксидантный фермент плазмы крови, относится кα2-глобулинам. На долю церулоплазмина приходится 3% общего количества меди в организме и более 95 % общего количества меди сыворотки крови. Содержит 6-8 ионов меди (II) и окисляет ионы Fe²⁺ до Fe³⁺ без образования гидроксил-радикала. Ион железа (III) далее связывается с белком трансферрином. Таким образом, церулоплазмин обеспечивает равновесие между депонированием и использованием железа, а так же активирует окисление аскорбиновой кислоты, норадреналина, серотонина и сульфгидрильных соединений, инактивирует активные формы кислорода, предотвращая перекисное окисление липидов [11].

При недостаточности церулоплазмина ионы меди выходят во внесосудистое пространство (содержание меди в крови также снижается). Они проходят через базальные мембраны почек в гломерулярный фильтрат и выводятся с мочой или накапливаются в соединительной ткани (например, в роговице). Особое значение имеет накопление меди в центральной нервной системе.

При недостаточности ионов меди в крови (вследствие дефицита церулоплазмина) повышается их резорбция в кишечнике, что еще больше способствует накоплению меди в организме с последующим воздействием на ряд жизненно важных процессов.

Супероксиддисмутаза — один из основных ферментов антиоксидантной системы. Представляет собой группу металлоферментов, катализирующих реакцию дисмутации супероксидных анион-радикалов, поддерживая их концентрацию в клетке на низком уровне, и уменьшают вероятность образования еще более активного синглетного кислорода. В зависимости от иона металла в активном центре фермента различают несколько изоферментов СОД, среди которых наибольшей активностью обладает Cu- Zn -зависимая СОД. Медь-, цинксодержащая супероксиддисмутаза обнаружена практически во всех аэробных клетках. Присутствует в основном в цитозоле клетки, обнаружена в небольших количествах в лизосомах печени. Каждая субъединица содержит по одному иону меди и цинка, имеет внутри цепи дисульфидный мостик, одну сульфгидрильную группу и ацетилированную концевую аминогруппу.

В молекуле фермента ионы цинка и меди, взаимодействуя между собой, находятся в такой близости, что возникающие изменения в окружении одного иона влияют на окружение другого. Для каталитической активности фермента нужны ионы меди. Одновалентные анионы (хлора, гидроксила) являются конкурентными ингибиторами фермента, связывая ионы меди активного центра.

Удаляя свободные радикалы, супероксиддисмутазы способствуют нормализации процессов воспаления.  Дефицит активности дисмутаз вследствие генетических дефектов или глубокий дефицит цинка и меди приводит к амиотрофическому латеральному склерозу - нейродегенеративному заболеванию моторных нейронов. Помимо влияния на процессы воспаления, активность супероксиддисмутаз влияет на гемолиз, анемию и клеточный гомеостаз [6].

Тирозиназа — медьсодержащий фермент, являющийся начальным и ключевым ферментом синтеза меланинов. Активный центр фермента представляет собой два катиона меди, каждый из которых ориентирован с помощью трёх гистидиновых остатков.

Из аминокислоты тирозина под воздействием тирозиназы меланоцитов образуется диоксифенилаланин и через ряд промежуточных соединений превращается в меланин, который в организме существует в виде соединения с белком - меланопротеиновый комплекс.

Таким образом, меланины являются природными пигментами, образующимися в результате окислительной полимеризации из белковой матрицы тирозина, диоксифенилаланина или катехоламинов [17].

Дефицит активности медьсодержащего фермента - тирозиназы может привести к таким заболеваниям как витилиго и альбинизм.

Витилиго хронически протекающий дерматоз, характеризующийся появлением на коже очагов депигментации, при гистологическом исследовании 
которых обнаруживается отсутствие или снижение содержания меланина [1].

Установлено, что витилиго является аутоиммунным расстройством с потерей пигмента кожей в результате патологических изменений, происходящих в меланоцитах [14].

Альбинизм – это врождённая аномалия, характеризующаяся полным или частичным отсутствием пигмента в коже, волосах и глазах из-за отсутствия или дефекта тирозиназы, фермента, содержащего медь, участвующего в производстве меланина. Развивается в результате наследования аллелей рецессивных генов и встречается у всех позвоночных, включая человека.

Дофамин-β-гидроксилаза (ДБГ) — ключевой медьсодержащий фермент катехоламинового цикла, катализирующий превращение дофамина в норадреналин в мозговом слое надпочечников.

ДБГ использует аскорбат в качестве донора электронов, а фумарат — в качестве модулятора; в активном центре фермента содержится медь.

Дефицит дофамин бета-гидроксилазы является заболеванием, при котором организм не производит достаточно дофамина, влияющего на нервную систему. Симптомы такого неблагополучного состояния здоровья могут включать: низкое кровяное давление, низкий уровень сахара в крови, частое обезвоживание [12].

Таким образом, превращение дофамина в норадреналин происходит в этих органеллах. ДБГ высвобождается из клеток мозгового слоя надпочечников и нервных окончаний вместе с норадреналином, но не подвергается обратному захвату нервными окончаниями.

Цитохромоксидаза или цитохром-с-оксидаза (дыхательный фермент 
Варбурга). Этот фермент служит конечным компонентом цепи дыхательных 
переносчиков, локализованных в митохондриях, и катализирует реакцию, в 
результате которой электроны переносятся на конечный акцептор – кислород.

Падение активности цитохром С оксидазы (вследствие генетических дефектов или глубокого дефицита железа и меди) приводят к наследственной нейропатии Лебера, идиопатической сидеробластической анемии и миоглобинурии [7].

Лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) — фермент, превращающий свободный холестерол липопротеинов высокой плотности, в эфиры холестерола.

ЛХАТ является ферментом метаболизма липопротеинов. ЛХАТ связан с поверхностью липопротеинов высокой плотности, которые содержат аполипопротеин A1 - активатор этого фермента [16]. Холестерон, превращённый в эфиры холестерола, благодаря их высокой гидрофобности перемещается с поверхности липопротеина в ядро, освобождая место на поверхности частицы для захвата нового свободного холестерола.

Таким образом, эта реакция является исключительно важной для процесса очищения периферических тканей от холестерола. Повышение холестерола может иметь медьзависимую причину.

Гиперхолестеролемия при дефиците меди становится причиной раннего развития атеросклероза и ишемической болезни сердца.Откладываясь в биологических тканях, эти вещества вызывают закупорку сосудов и различные нарушения в целом организме. 

При дефиците меди, ассоциированном с избыточным поступлением цинка в организм, для коррекции состояния больного может быть достаточно отмены препаратов цинка Для лечения дефицита меди используются сульфат, глюконат и хлорид меди. Сульфат и глюконат применяются перорально, а хлорид меди – внутривенно [15].

Так же основным источником меди будут являться продукты питания. Наибольшее количество меди содержат в себе печень (3000 мкг), арахис (1144 мкг), фундук (1125 мкг) и др.

Таким образом, медьзависимые ферменты имеют огромное значение в обмене веществ. Нарушение метаболизма этого микроэлемента ведет к развитию большого числа дефектов.

Список литературы

Арифов С.С. Роль индивидуальных особенностей организма в клиническом течении, патогенезе витилиго и разработка комплексного метода лечения: Автореф. дис. ... д-ра м.н.- Ташкент.- 1994.- С.32. 

Бутова С.Н., Типисева И.А., Эль- Регистан Г.И Теоретические основы биотехнологии. Биохимические основы синтеза биологически активных веществ/ Под ред. И.М Грачевой. // - М.: Элевар, 2003- 554 с.: ил. – (Учебники и учебные пособия для студентов высших учебных заведений).

Березов Т.Т. Биологическая химия: Учебник / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин. — М.: Медицина, 1998. — 704 с.

Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл // Под ред. Л.М. Гинодмана // В 2-х т.: пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — Т. 1. — 384 с. 

Викторова И.А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазии соединительной ткани / Дисс. ... канд. мед. наук. Омск, 1993.

Волыхина В.Е., Шафрановская Е.В. Супероксиддисмутазы: структура и свойства // Вестник ВГМУ, 2009, Том 9, №4 1.- 3 с.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К // Клиническая фармакология и фармакоэкономика, 2010, №1. – 5 с.

Исламова А.И., Мифтахова Р.Н., Абдрахманов А.С. Физиологическая роль меди и ее соединений - Инновационный потенциал молодежной науки - Материалы Всероссийской научной конференции 8 ноября 2013 г. -Уфа 2013, 115-118 с. 

Ильичева Е.Ю Механизмы влияния ионов серебра на метаболизм меди млекопитающих. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук- Федеральное наук Санкт-Петербург, 2014 – 4 с.

Карнаухова И.В., Ширяева О.Ю. Исследование содержания меди и активности медь-зависимой супероксиддисмутазы в организме человека // Научное обозрение. Биологические науки. – 2018. – № 2. – С. 10-14.

Платонова Н.А., Жигулева Э.А., Цымбаленко Н.В., Мищенко Б.С., Васин А.В., Живулько Т.В., Пучкова Л.В. Возрастные особенности биосинтеза и распределения церулоплазмина в организме крыс // Онтогенез. 2004. 35(3): 171-182 с.

Kim C.H., Zabetian C.P., Cubells J.F. et al. Mutations in the dopamine beta-hydroxylase gene are associated with human norepinephrine deficiency // Am. J. Med. Genet. 2002. Vol. 108. P. 140-147. 

Kagan H.M, Trackman P.C. 1991. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 5:206-10

Schallreuter K.U., Pittelkow M.R. Arch. Dermatol. Res., 1989, 281 : 40-44.

2. Willis M.A., Monaghan S.A., Miller M.L. et al. Zinc-induced copper deficiency. A report of three cases initially recognized on bone marrow examination. Am. J. Clin. Pathol. 2005; 123(1): 125–31.

Электронные ресурсы:

Портал «Биохимия для студента» : [Электронный ресурс]. – режим доступа : http://biokhimija.ru/lekcii-po-biohimii/24-stroenie-obmen-lipidov/159-transportholesterina.html.

Портал «Российское общество витилиго» : [Электронный ресурс]. – режим доступа : http://vitilig.ru/content/view/13/43/

Код для цитирования: Скопировать