XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Конформационные болезни - группа нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона (БП), Альцгеймера, Хантингтона и др.), в основе патогенеза которых лежит неправильная укладка определенных нейрональных белков, что приводит к образованию токсичных нерастворимых белковых агрегатов, вызывающих гибель клеток.

Цель данной работы – рассмотреть молекулярные механизмы развития конформационных болезней и механизмы конформационного контроля.

В данной работе использовались следующие методы: ознакомление с литературой по данной теме, сопоставление результатов экспериментов различных исследовательских групп.

Некоторые растворимые в норме клеточные белки при определенных условиях образуют амилоиды – нерастворимые белковые фибриллы со специфической структурой.

Все амилоидогенные белки, вовлеченные в развитие нейродегенеративных заболеваний, можно разделить на две группы. В одну из них входят белки, повышенная склонность которых к агрегации возникает в результате мутаций и изменения их первичной аминокислотной последовательности, как, например, в случае «полиглутаминовых болезней», таких как болезнь Гентингтона, и некоторых формах спинно-мозжечковой атаксии.

Белки другой группы имеют нормальную аминокислотную последовательность, однако в определенных, как правило, неизвестных условиях приобретают повышенную склонность к агрегации и формированию нерастворимых структур, например, это происходит при болезни Паркинсона, болезни Пика, болезни Альцгеймера.

Β-Амилоидные пептиды (Aβ) – ключевые пептиды, связанные с патологическими изменениями функции нейронов, которые приводят к нейродегенерации при конформационных болезнях, а именно при болезни Альцгеймера.

Согласно наиболее распространенной в настоящее время амилоидной гипотезе, центральная роль в патогенезе БА принадлежит именно β-амилоидным пептидам, которые представляют собой молекулы длиной 38–43 аминокислоты и образуются в результате последовательного протеолиза β- и γ-секретазами белка предшественника амилоида (АРР).

В норме до 90–95% всех β-амилоидных пептидов составляет пептид длиной 40 аминокислот – Aβ40. Более длинный пептид Aβ42 имеет повышенную способность к агрегации и образованию олигомеров, амилоидных фибрилл и бляшек по сравнению с Aβ40.

Соотношение различных вариантов Aβ-пептидов критически важно для их агрегации и накопления в тканях мозга пациентов с БА, а превращение растворимого и нетоксичного Aβ в агрегированную и токсичную форму – ключевой этап в патогенезе БА. В целом, повышение количественного соотношения Aβ42/Aβ40 считается важным фактором, ведущим к развитию конформационных болезней. [3]

Β-Амилоидные пептиды сразу после их образования в результате протеолиза АРР способны сворачиваться, формируя различные белковые агрегаты, начиная от растворимых олигомеров и заканчивая нерастворимыми фибриллами и бляшками.

In vitro исследования показали, что первоначально оба пептида (Aβ40 и Aβ42) представляют собой случайные клубки и не имеют выраженных α-спиралей или β-слоев. Превращение Aβ из случайного клубка в β-структуру зависит от концентрации амилоидных пептидов, а Aβ42 при формирование олигомерных структур служит зародышем, способтвуя агрегации Aβ40.

Начавшийся процесс фибрилляции Aβ-пептидов далее ведет к каскаду нейропатологических событий, которые, в конце концов, проявляются в виде характерных для БА когнитивных и поведенческих нарушений.

Белок предшественника амилоида кодирует ген APP, который у человека расположен на 21-й хромосоме. Ген включает 18 экзонов, а большинство патогенных мутаций, связанных с БА, расположены в 16 и 17 экзонах, кодирующих трансмембранный домен. Мутации в гене APP ведут к развитию семейных случаев БА c относительно ранним возрастом начала заболевания в 40–50 лет. Эти формы БА характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования и практически полной пенетрантностью.

Мутации приводят к изменениям в протеолизе белка, в результате которых повышается продукция наиболее амилоидогенного пептида Aβ42, или, наоборот, снижается уровень пептида Aβ40; таким образом, увеличивается количество Aβ42 по отношению к Aβ40.

Другая группа патогенных мутаций, встречающихся в гене APP при БА (например, миссенс-мутации «Swedish» K670N, M671L и «London» V717I), приводит к общему повышению продукции всех β-амилоидных пептидов.

К этой же группе можно отнести мутации в локусе гена APP, связанные с увеличением числа его копий, например, у пациентов с синдромом Дауна, имеющих трисомию по 21-й хромосоме, у которых также формируются амилоидные бляшки и развиваются признаки ранних форм БА. [1]

Главная, альтернативная амилоидной, гипотеза патогенеза БА рассматривает гиперфосфорилированный белок тау в качестве основной причины развития БА. Тау – это нейрональный белок, ассоциированный с микротрубочками.

В настоящее время считается, что его основными функциями является формирование и стабилизация микротрубочек, которые выполняют важную роль в структуре цитоскелета. Также тау участвует в процессах сигнальной трансдукции.

Тау-патология при БА представлена внутриклеточными скоплениями гиперфосфорилированного тау-белка – т.н. нейрофибриллярными клубками. Такие клубки наблюдаются не только при БА, но и при других нейропатологиях, приводя к нарушениям внутринейронального транспорта и гибели клеток. Мутации в гене MAPT, который кодирует тау, генетически не связаны с развитием БА, однако они влияют на функцию белка, изменяя способность тау связываться с микротрубочками, либо изменяя соотношение различных тау-изоформ, и идентифицированы при ряде других нейродегенеративных патологий [4].

Считается, что дезорганизация внутриклеточного протеостаза вследствие нарушения механизмов конформационного контроля и селективной деградации белков инициирует клеточный стресс и каскад патохимических реакций, приводящих к формированию токсичных белковых комплексов.

Функционирующая в клетках шаперонная система белка теплового шока НSP70 обеспечивает правильную конформацию белков и является первой линией защиты от фатальных последствий их неправильной укладки. Однако при хроническом протеотоксическом клеточном стрессе, характерном для конформационных болезней, шапероны уже не справляются со своей основной функцией. Кроме того, при болезни Паркинсона содержание некоторых шаперонов снижено.

Экспериментально было подтверждено, что увеличение содержания Hsp70 в нейронах кчЧС с помощью интраназального введения белка Hsp70 ослабляет процесс нейродегенерации и нейровоспаления в нигростриатной системе и устраняет моторные симптомы, характерные для модели клинической стадии БП у крыс.

Так же было показано, что снижение экспрессии Hsp70 в структурах головного мозга путем введения ингибитора HSPs кверцетина приводит к прогрессирующей гибели ДА-ергических нейронов и снижению показателей синтеза ДА в выживших нейронах в модели доклинической стадии БП у крыс. Это провоцирует скачкообразное прогрессирование патофизиологических признаков от доклинической к клинической стадии болезни Паркинсона. [2]

Это указывает, что Hsp70 продлевает жизнь не только белков, но и нейронов, исполняя роль потенциального фактора защиты функций мозга при БП. Использование препаратов Hsp70 может являться одним из перспективных подходов к нейропротективной терапии при болезни Паркинсона и других конформационных болезней.

Списоклитературы:

1. Andreeva T. V., Lukiw W. J., and Rogaev E. I. (2017) Biological basis for amyloidogenesis in Akzheimer’s disease, Biochemistry. 2, с. 226 – 246 [1]

2. Ekimova I.V., Plaksina D.V., Pastukhov Yu.F. (2017) HSP70 heat shock protein in molecular mechanisms of brain functions protection in conformational diseases., с.1603-1605 [2]

3. Sun, X., Chen, W.D., and Wang, Y.D. (2015) β-Amyloid: the key peptide in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, Front. Pharmacol., 30, 221 [3]

4. Zhang, C.C., Xing, A., Tan, M.S., Tan, L., and Yu, J.T. (2016) The Role of MAPT in neurodegenerative diseases: genetics, mechanisms and therapy, Mol. Neurobiol., 53 [4]

Код для цитирования: Скопировать