XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Болезнь Альцгеймера (синоним – деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, характеризующаяся нарушением высших корковых функций.

Цель данной работы – сделать обзор основных теорий, объясняющих патогенез БА, а также изучить возможные способы приложения данных теорий к практике.

В данной работе использовались следующие методы: ознакомление с литературой по данной теме, сопоставление результатов экспериментов различных исследовательских групп.

Выделяют 3 возможныt причины развития БА, отраженные в следующих гипотезах:

1. Холинергическая гипотеза

2. Амилоидная гипотеза

3. Тау-гипотеза

Холинергическая гипотеза была основна на корреляции между выраженностью деменции и центральным холинергическим

дефицитом. Степень холинергического дефицита в корковых отделах связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин.

Поддержка этой гипотезы ослабла, так как лекарственные средства, направленные на корректировку дефицита ацетилхолина, имели слабую эффективность.

На протяжении более 20 лет основной гипотезой патогенеза БА остается амилоидная гипотеза. Аβ образуется из белка АРР (англ. Amyloid precursor protein) путем поочередного воздействия двух ферментов β- и γ-секретаз. Учитывая это, был предложен способ лечения болезни Альцгеймера - выключить гамма‐секретазу. Однако гамма-секретаза — фермент, работающий не только с АРР, но и с другими субстратами, например с Notch-рецептором, имеющим колоссальное значение в деле создания межклеточных взаимодействий. В журнале Nature появилась статья о белке, который влияет на «амилоидную» активность гамма‐секретазы и при этом никак не затрагивает Notch. Этот белок назвали GSAP (γ‐secretase activating protein). Оказалось, что при терапии антираковым препаратом «иматиниб» происходит связывание последнего с GSAP, и при этом препарат не влияет на Notch. GSAP является одной из субединиц гамма‐секретазы и выключается в комплексе с «иматинибом», как следствие, выработка Аβ существенно снижается. Однако «иматиниб» не проходит через гемато‐энцефалический барьер, поэтому терапия БА им не возможна. За время своего существования амилоидная гипотеза претерпела ряд изменений, последняя ее версия гласит, что главной причиной развития БА являются олигомеры Аβ, а не его амилоидные бляшки, как утверждалось ранее [2]. Кроме того, согласно исследованиям американских и австралийских ученых, опубликованным в журнале Science Translational Medicine в 2016 году, белок, накапливающийся в мозге при БА, изначально выполнял функцию защиты от инфекций. Исследователи выяснили, что растворимые олигомеры бета-амилоида прикрепляются к углеводам на поверхности микробных клеток посредством гепаринсвязывающего домена, образуя длинные фибриллы. Эти фибриллы препятствуют контакту микробов с клетками организма-хозяина, предотвращая заражение [3].

Тау-гипотеза основана на функциональном состоянии тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, функиция которого состоит в

стабилизации структур микротрубочек клетки. При некоторых патологических процессах этот белок дефосфорилируется, вступая в процессы агрегации с образованием нейрофибриллярных клубков. При дальнейших исследованиях было установлено, что к агрегации может привести воздейстиве на клетку капсаз, протеаз, вызывывающих апоптоз. Однако если в клетке есть нейрофибриллярный клубок, каспазы уже не способны вызвать апоптоз. Учеными пока не установлено, чем являются нейрофибриллярные клубки — защитой для клетки, побочным результатом каспазной активности или «медленным оружием», постепенно убивающим нейроны [1].

Вопрос о связи Аβ и tau пока остается открытым. Результаты нового исследования, которые были опубликованы в журнале Neurobiology of

Aging, предполагают вероятность того, что патологические формы двух белков, тау-белка и бета-амилоида, которые являются признаками патологии мозга при БА – бляшки и нейрофибриллярные клубки – могут действовать совместно, при этом повреждая митохондрии и, следовательно, снижая выживаемость нейронов.

Стоит отметить статью, опубликованную в журнале Science Advances в 2019 году, авторы которой обнаружили корреляцию между появлением бактерии Porphyromonas gingivalis и симптомами БА, а также экспериментально показали эту связь на мышах. Главная опасность этой бактерии заключается в синтезе гингинпаинов, ферментов-протеаз, которые «режут» связи между аминокислотами в белках. Исследователям удалось обнаружить взаимосвязь между появлением в клетках этих ферментов и повреждением тау-белков. Через час после попадания бактерий в организм лабораторных животных гингинпаины начинают повреждать тау-белки. Была проведена проверка мозга мышей, зараженных воздушно-капельным путем, в результате чего обнаружили в тканях головного мозга присутствие P.gingivalis. Таким образом было доказано, что бактерия способна проникать в мозг животных даже через гемато-энцефалический барьер. Далее была установлена связь между заражением воздушно-капельным путем и появлением в организме мышей типичного маркера болезни Альцгеймера — бета-амилоидов. Как показал эксперимент, в ответ на заражение возрастало и количество бета-амилоидов. Авторы статьи считают возможным развитие патогенетической терапии БА, на основе антибактериального лечения [4].

На основании сказанного выше, можно сделать вывод, что, несмотря на больше количество исследований в данной области, механизм биохимических процессов, лежащих в основе патогенеза болезни Альцгеймера, по-прежнему не ясен. Новые экспериментальные данные могут опровергать положения имеющихся гипотез, поэтому создание единой теории возникновения данного заболевания невозможно.

Список литературы:

1. A. de Calignon, L. M. Fox, R. Pitstick, G. A. Carlson, B. J. Bacskai, T. L. Spires-Jones, B. T. Hyman. Caspase activation precedes and leads to tangles // Nature. 2010 V. 464. P. 1201–1204

2. Gen He, Wenjie Luo, Peng Li, Christine Remmers, William J. Netzer, Joseph Hendrick, Karima Bettayeb, Marc Flajolet, Fred Gorelick, Lawrence P. Wennogle, Paul Greengard. Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease // Nature. 2010. V. 467, P. 95–98.

3. Kumar, Deepak Kumar Vijaya et al. “Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer's disease” Science translational medicine vol. 8,340 (2016)

4. University of Louisville. (2019, January 23). New science details discovery of bacterial pathogen in brains of Alzheimer's patients. ScienceDaily. Retrieved February 10, 2019 from www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190123165002.htm