XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Включение молока в рацион питания оказывает благоприятное влияние на здоровье человека. В пастеризованном коровьем молоке сохраняются термолабильные витамины (витамины группы В, витамин С и другие), биологически активные вещества, внеклеточные везикулы (диаметром 40-120 нм), которые являются главными межклеточными транспортёрами. Научно доказано, что экзосомы молока человека и крупного рогатого скота необходимы для адекватного метаболического и иммунологического программирования ребёнка в постнатальный период. Однако стоит учитывать тот факт, что чрезмерное потребление пастеризованного молока, а с ним и большого количества экзосом, ведет к развитию хронических заболеваний современного общества, такие как: ожирение, сахарный диабет второго типа, остеопороз, распространённые виды рака (рак простатической железы, груди, печени), болезнь Паркинсона. Экзосомы пастеризованного молока могут содержать патогенные микроорганизмы, которых в норме не должно быть.

Экзосомы принадлежат к большой группе внеклеточных везикул, которые опосредуют клеточную коммуникацию и клеточную функцию. Молочные экзосомы и молочные микровезикулы высвобождаются из эпителиальных клеток молочной железы всех млекопитающих, включая человека и молочных коров.

Во внеклеточных везикулах молока обнаружено большое содержание «miR», включая «miR-148A» (высоко индивидуален для каждого вида млекопитающих). Молочными экзосомами транспортируются липиды, кольцевые РНК, мРНК, регуляторные белки такие, как трансформирующий фактор роста (TGF-P). Экзосомы грудного молока и их «miR» способствуют развитию микробиома кишечника, мукозно-ассоциированной лимфоидной ткани кишечника, играют ключевую роль в дифференцировке Т-клеток.[2]

Экзосомы участвуют в межклеточной коммуникации и регуляции генов, чему способствует передача «miR», белков и липидов от донора клеткам-реципиентам. Большинство молочных жиров, включая «miR-148А», «miR-21», «miR-29b» и «miR-155», выдерживают пастеризацию (78⁰C) и холодильное хранение, но значительно сокращаются (разрушаются) после кипячения (100 °С) или ультрапастеризации (130 °С). Возможна бактериальная ферментация молока, которая уменьшает размер содержания белка и «miR» в молочных экзосомах. Поступление в организм «miR-29b», приводит к его пику только через 4-6 часов после приёма пищи. Показано, что молочные экзосомы поглощаются Escherichia coli K-12 MG1655 и Lactobacillus plantarum WCFS, что способствует росту бактерий.

Аллергическое заболевание

Грудное вскармливание оказывает защитное действие на предотвращение аллергического ринита, аллергической астмы и атопического дерматита. Склонные к аллергии и аллергики демонстрируют снижение количества и функции регуляторных Т-клеток. Потребление сырого коровьего молока в раннем младенчестве оказывало профилактическое влияние на развитие аллергических заболеваний и увеличивало количество FoxP3+ (Т-лимфоциты экспрессируют FохP3 —транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов и других факторов, участвующих в супрессии иммунного ответа.).

Вероятно, что молочные экзосомы или молекулы, производные от экзосом, которые достигают отдаленных тканей, включая мозг, могут также накапливаться в тимусе, органе, демонстрирующем обширное движение экзосом. Таким образом, молочные экзосомы могут способствовать в дифференцировке и созревании T-reg (Т-регуляторные клетки) – потенциальном механизме усиления, который может объяснить профилактику аллергии на ранних стадиях жизни потреблением сырого коровьего молока в период, когда тимус ребенка еще функционирует.

В отличие от грудного вскармливания, порошок искусственной детской смеси не содержит биоактивных экзосом и содержит лишь незначительное количество экзосом, TGF-p и miRs (например, < 10% miR-148a) по сравнению с сырым коровьим молоком. Это является причиной превосходства грудного вскармливания в профилактике аллергии по сравнению с искусственным кормлением (на основе искусственно созданных смесей). Данные убедительно свидетельствуют о том, что молочные экзосомы имеют решающее значение для созревания иммунной системы в послеродовой период и в раннем младенчестве.

Макросомия плода

В пренатальный (внутриутробно) и постнатальный периоды развития имеется риск развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку молочные экзосомы способны преодолевать тканевые барьеры, в том числе кишечный и гематоэнцефалический, и распределяются в различных тканях; можно предположить, что они также могут достигать плаценты женщин, потребляющих пастеризованное молоко. Во всем мире гинекологические общества, такие как Американский колледж акушеров и гинекологов, рекомендуют увеличить потребление молока и молочных продуктов во время беременности в качестве богатого источника кальция. Увеличение потребления молока во время беременности было связано с увеличением плацентарной массы и массы тела при рождении. Потребление материнского молока, рост плода и риски постнатальных осложнений были изучены в исследованиях Generation R в Роттердаме. Было выяснено, что при потреблении молока матерью во время беременности, привело к увеличению массы тела при рождении, и увеличение окружности головы, как правило, на 2-3 см больше. Два независимых исследования подтвердили повышенную экспрессию «miR-21» в ткани плаценты новорожденных с макросомией (масса тела при рождении > 4000 г). «MiR-21» достигает плаценты и увеличивает плацентарный и трофобластный рост.

Адипогенез и ожирение

Глобальная эпидемия ожирения является растущей проблемой здравоохранения, связанных с повышенным риском хронических заболеваний, особенно сахарного диабета 2 типа (СД2).

Диета, содержащая большое количество жиров, резко повышает содержание «miR-148a». Происходит повышенная дифференцировка адипогенеза, что свидетельствует об экспрессии «miR-148a», а инактивация «miR-148a» приводит к ингибированию адипогенеза. Дифференцировка преадипоцитов регулируется метилированием ДНК. На поздней стадии дифференцировки преадипоцитов ингибирование метилирования ДНК увеличивает липогенез в клетках. Поступление в организм с молоком экзосом «miR-148a» способствует накопление липидов в адипоцитах. Из этого следует вывод, что наличие гена «miR-148a» повышает риск ожирения.

Ведущую роль на развитие ожирения оказывает «miR-155». Избыточная экспрессия «miR-155» приводит к уменьшению массы бурой жировой ткани, что в свою очередь ведёт к нарушению термогенеза и накоплению липидов в белой жировой ткани.

Сахарный диабет 2 типа

Мочеизнурение является растущей эпидемией в развитых странах и тесно связана с ожирением (диабетом). Большинство эпидемиологических исследований и систематических обзоров пропагандируют мнение, что молоко и молочные продукты полезны для здорового обмена веществ и может снизить риск развития сахарного диабета 2 типа. Потребление молочных продуктов может быть обратно связано с риском мочеизнурения, но данные неубедительны для общего количества молочных продуктов и редки для отдельных типов. Ферментирование молока отрицательно влияет на биоактивность молочных экзосом и их «miR». В то время как потребление ферментированного молока и кисломолочных продуктов подтверждало обратную связь с риском мочеизнурения, потребление неферментированного молока показывало повышенный риск для развития мочеизнурения. Кроме того, потребление цельного молока значительно увеличивает риск сахарного диабета второго типа. Более 5 порций молока в неделю значительно повышали риск развития преддиабета. Ни в одном из проводимых исследований не рассматривалась термическая обработка молока (пастеризация против УВТ), которая имеет решающее значение для биодоступности и функции экзосом в коммерческих молочных продуктах.

Экзосомы коровьего молока обеспечивают «miR-29b», обильный «miR» молока, которое выдерживает пастеризацию и сходно по «miR-29b» с материнским молоком. Потребление пастеризованного коровьего молока здоровыми добровольцами увеличивало содержание «miR-29b» в плазме, в том числе внутриклеточного «miR-29b». «MiR-29b» контролирует экспрессию разветвленной цепи кетоацилтрансферазы через основной белок дигидролипоамид дегидрогеназа. «МiR-29b» опосредованно ингибирует активность кетоацилтрансферазы, уменьшая катаболизм незаменимых аминокислот – значимый переключатель метаболизма новорожденных. Незаменимые аминокислоты необходимы для синтеза многих функциональных и структурных белков. Секретируемый кислый белок богатый цистеином (SPARC), также известный как остеонектин или BM-40, может представлять собой важную связь между ожирением и мочеизнурением. Избыточная экспрессия SPARC в культивируемых В-клетках приводит к 2-4-кратному увеличению секреции инсулина в условиях высокого содержания глюкозы. SPARC является прямой мишенью «miR-29b». Сверхэкспрессия «miR-29s» снижала поглощение глюкозы и уровень GLUT4 (глюкозный транспортёр тип 4). Инсулин регулирует аппетит, температуру тела, белую жировую массу и метаболизм глюкозы. Важно отметить, что инсулиновая сигнализация модулирует нейромедиаторную активность, нейрональную функцию и синаптогенез.[3]

Атеросклероз, сердечно-сосудистая и общая смертность

Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти в промышленно развитых странах. С повышенным риском смертности ассоциируется потребление молока (но не молочных и кисломолочных продуктов), а ключевую роль играют наличие биоактивных экзосом молочного происхождения и их содержание «miR». Производные «miR» рассматриваются в качестве потенциальных биомаркеров атеросклероза. Недавно было продемонстрировано, что «miR-148a» способствует дифференцировке моноцитов в макрофагов и индуцирует M1, но ингибирует поляризацию M2. Макрофаги, чрезмерно экспрессирующие «miR-148a», проявляли повышенную способность поглощать и убивать бактерии, что было опосредовано чрезмерной продукцией активных форм кислорода (АФК) и провоспалительных цитокинов за счет усиления НФ-КБ сигнализации. «МiR-148a» непосредственно направлен на липопротеины низкой плотности. Для растущего младенца «miR-148a» может служить источником достаточного количества холестерина для роста отдаленных тканей, а также биосинтеза стероидных гормонов, через подавление поглощения печеночного холестерина через ЛПНП и нарушение обратного транспорта холестерина из периферических тканей.

Болезнь Паркинсона

Эпидемиологические данные подтверждают корреляцию между потреблением молока и риском болезни Паркинсона. Риск заболевания увеличивался на 17% на каждые добавленные 200 г/сут в потреблении молока. Данные указывают на то, что экзосомы являются медиаторами нейродегенеративных заболеваний. Экзосомы пациентов с болезнью Паркинсона содержат нейродегенеративные ассоциированные с болезнью белки типа
альфа-синуклеин (α-syn) и способствуют их распространению во внеклеточную среду. Появляется все больше доказательств того, что липиды экзосомы способствуют агрегации α-syn. Поскольку было обнаружено, что молочные экзосомы пересекают гематоэнцефалический барьер и накапливаются в мозге, можно предположить, что молочные экзосомы могут способствовать агрегации и распространению α-syn.

Оказалось, что «miR – 155» играет центральную роль в воспалительном ответе на α-syn в головном мозге и в нейродегенерации, связанной с α-syn. Важно отметить, что «miR-155» является одним из основных регуляторных иммунных «miRs» в коровьем молоке, который, скорее всего, проникает в мозг.

В совокупности молочные экзосомы и их «miR», которые накапливаются в мозге после потребления молока, могут быть критическими промоторами, участвующими в инициации и прогрессировании болезни Паркинсона у людей, потребляющих пастеризованное коровье молоко.[4]

Опухолевые процессы

Рак является одной из главных проблем человечества. На сегодняшний день опухолевые процессы распространяются с небывалой скоростью. Одной из причин развития раковых процессов является чрезмерное потребление молока и его экзосом, содержащих «miRs».

«MiR-21» чрезмерно экспрессирован в опухолеой ткани по сравнению с нормальной. «MiR-21» является основным компонентом «miR» экзосом, высвобождаемых раковыми фибробластами и адипоцитами, которые способствуют прогрессированию опухоли. У пациентов с опухолевыми процессами увеличение «miR-21» в системном кровообращении происходит либо свободно, либо в экзосомах. В частности, у женщин в постменопаузе в течение 6 недель лечения тамоксифеном уровень «miR-21» снижался, что позволяет предположить о решающей роли «miR-21» в развитии рака. Количество циркулирующих «miR-21» намного выше в плазме крови больных по отношению к плазме здоровых. Увеличение экзосомального «miR-21» после приёма молока не свойственно людям с опухолевыми процессами. «MiR-21» как и «miR-148A» способны разрушать В-лимфоциты.

«MiR-155» чрезмерно экспрессируется в опухолевой ткани и ускоряет рост опухолевых клеточных линий и индуцирует резистентность в тамоксифену. У пациентов с ранней стадией рака или локализованным опухолевым процессом наблюдались высокие уровни «miR-155» как в плазме, так и в клетках организма. Таким образом, экзосомальный перенос «miR-155» способствует развитию опухоли.

TGF-P обладает ингибирующим эффектом роста на ранней стадии, но агрессивной онкогенной активностью при запущенном онкогенном процессе. TGF-P способствует экспрессии «miR-155» . Экзосомальный перенос «miR-21», «miR-155» и TGF-P оказывает синергическое действие в развитии раквых заболеваний.

Молочные экзосомы выполняют эволюционную программу под контролем генома лактации. Они способствуют регуляции роста, созревания тканей, метаболическому и иммунологическому программированию новорожденного. К сожалению, благоприятное воздействие молочных экзосом в раннем младенчестве может в зрелом возрасте перерасти в ожирение, диабет, остеокластогенез. Таким образом, экзосомы молока следует рассматривать как потенциальные патогены, включённые в рацион человека. Технический прогресс с внедрением пастеризации и холодильной технологии отобрал и сохранил экзосомы молока крупного рогатого скота, поскольку термические условия пастеризации недостаточны для устранения биоактивных экзосом молока. Пастеризация молока является нецелесообразным методом предотвращения распространения экзосом молока после употребления его (молока) человеком. В этом отношении УВТ гораздо эффективнее, а также другие варианты, изучаемые в последнее время- микроволновая обработка или ультразвуковая обработка молока. Кроме того, пастеризация снижает активность лактобактерий. Бактериальная ферментация молока уменьшает размер экзосом и содержание «miR».[1]

Данные исследований подтверждают мнение о том, что экзосомы молока являются потенциальными патогенами для здоровья человека. Это мнение согласуется с эпидемиологическими данными, свидетельствующими о неблагоприятном воздействии молока на здоровье человека. Основываясь на полученных данных, можно сделать вывод, что молочные экзосомы не должны присутствовать в рационе человека.

Литература

Гусаченко О. Н., Зенкова М. А., Власов В. В.Нуклеиновые кислоты экзосом: маркеры заболеваний и молекулы межклеточной коммуникации (рус.) // Биохимия. — 2013.

Интернет-ресурс: https://ru.wikipedia.org/wiki/Экзосомы

Greg Morago. UHT: Milking it for all it's worth, Hartford Courant (27 December 2003)

«Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Базель, Швейцария). «Morbus Parkinson и её лечение», Москва, 2000.

Код для цитирования: Скопировать