XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Митохондриальные болезни составляют большую группу патологических состояний, связанных с генетически детерминированными нарушениями клеточной биоэнергетики. Заболевания отличаются тяжестью и прогрессирующим характером клинических проявлений, внося значительный вклад в этиологическую структуру инвалидности и смертности детей и взрослых. Первоначально митохондриальная патология рассматривалась как исключительно редкая, но в настоящее время ее суммарная распространенность оценивается как 1:5000—1:10 000 населения [1], что обусловлено улучшением диагностики и выделением новых форм заболеваний, связанных с дефектами биоэнергетики. [2]

Энергетический обмен человека представляет собой сложный, многоступенчатый процесс метаболических преобразований, основные этапы которого происходят в митохондриях. Выраженная гетерогенность митохондриальных заболеваний обусловлена двойным генетическим кодированием биоэнергетического метаболизма, который контролируется и ядерной, и митохондриальной ДНК.

Результаты проведенных к настоящему времени исследований показали, что состояния, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК, представляют меньшую часть рассматриваемой патологии, а большая часть — связана с дефектами генов ядерной ДНК. Предполагается, что у взрослых они ответственны за 1/2 случаев митохондриальных болезней, у детей — до 80 % [3]. Вызывают интерес результаты обследования новорожденных и детей раннего возраста с митохондриальными заболеваниями. При наблюдении большой группы детей (n=87) на основании анализа родословных более чем у 1/3 (n=31) был заподозрен аутосомно-рецессивный характер болезни вследствие мутации ядерных генов. При молекулярно-генетическом обследовании (n=41) митохондриальные мутации были установлены более чем в 1/2 случаев (у 25 детей), а ядерные — только у 8 пациентов, что, по мнению авторов, подтверждает трудность их идентификации [4].

Большинство форм митохондриальных болезней, обусловленных мутациями ядерного генома, характеризуется мультисистемностью поражения. Различные комбинации признаков обусловили появление многих акронимных названий, что не всегда оправдано, так как не отражает генез заболеваний и не вполне соответствует клиническим симптомам, в том числе манифестирующим с возрастом, по мере прогрессирования болезни. Приводим некоторые акронимы: SANDO — сенсорная атактическая нейропатия, дизартрия, офтальмопарез; SCAE — спиноцеребеллярная атаксия с эпилепсией; IOSCA — младенческая спиноцеребеллярная атаксия; MIRAS — митохондриальный рецессивный атактический синдром. Большинство митохондриальных заболеваний не входит в категорию акронимов.

Как показывает анализ литературы, по срокам появления первых признаков ядерно-кодируемые митохондриальные заболевания можно разделить на три группы:

• болезни детей раннего возраста, в том числе новорожденных (около 20 клинических фенотипов);

• болезни детского возраста (не менее 6 фенотипов);

• болезни подростков и взрослых (не менее 4 фенотипов).

Ядерно-кодируемые митохондриальные болезни детей раннего возраста имеют раннюю манифестацию — до 2 лет, в том числе в периоде новорожденности. Наиболее часто заболевание протекает как неонатальная / младенческая энцефаломиопатия с высокой летальностью или как энцефаломиопатия Ли (Leigh). Основные проявления заболеваний: задержка или регресс развития, мышечная гипотония или дистония (спастика), судороги, миоклонии, атаксия, летаргия, рвота, атрофия зрительных нервов. На МРТ определяется атрофия коры головного мозга, дисгенезия, изменение сигнала от подкорковых ядер, белого вещества. Трудность молекулярно-генетической верификации диагноза связана с тем, что представленные клинические фенотипы могут быть обусловлены мутациями одного из 30 ядерных генов, оказывающих влияние на митохондриальный энергообмен.

Ядерно-кодируемые митохондриальные болезни с дебютом в детском возрасте (старше 2—3 лет) манифестируют несколькими клиническими фенотипами, которые можно представить следующими сочетаниями симптомов:

• мозжечковая атаксия изолированная или в сочетании с миоклонус-эпилепсией, миопатией, полиневропатией, кардиомиопатией, костными деформациями и др.;

• митохондриальная миопатия / энцефаломиопатия;

• атрофия зрительных нервов и тугоухость в сочетании с другими нарушениями (умственная отсталость, спастика, дизартрия, офтальмоплегия, боли в мышцах и др.).

По мнению многих клиницистов, установление диагноза и уточнение формы митохондриального заболевания представляют трудную задачу, что связано с рядом обстоятельств. В первую очередь это обусловлено клинико-генетическим полиморфизмом патологии. Некоторые заболевания отличаются достаточно специфическими проявлениями и кодируются определенным геном — например, синдромы Барта (Barth), Сенгерса (Sengers), Костеффа (Costeff), Бьернстада (Bjornstad), болезнь Менкеса (Menkes), GRACILE синдром и др.

Однако во многих случаях отмечается различие клинических фенотипов митохондриальных заболеваний, детерминированных мутациями одного гена. Природа этого явления не выяснена; предполагается, что в его основе лежит различие позиций мутации в экзонах, что влечет за собой разную степень нарушения кодируемого полипептида. Например, ген POLG1 контролирует фермент ДНК-полимеразу-γ, который обеспечивает репликацию митохондриального генома. Мутации данного ядерного гена ведут к различным патологическим фенотипам — болезни Альперса, полиневропатии-атаксии, энцефаломиогепатопатии, миоклонус-эпилепсии с миопатическим синдромом и атаксией.

Таким образом, анализ научных публикаций указывает на существование множества генов ядерной ДНК, существенно влияющих на митохондриальные энергетические процессы. Повышенный уровень лактата и пирувата в крови наблюдается у большинства больных с митохондриальной патологией. Морфологическое исследование мышечной ткани во многих случаях демонстрирует признаки нарушения функции и строения митохондрий, которые подтверждают митохондриальное заболевание, но не позволяют уточнить его форму. В то же время указанные нарушения могут отсутствовать, особенно у детей раннего возраста. Сведения литературы позволяют выделить клинические фенотипы ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний. Однако их дифференциальная диагностика остается трудной в силу недостаточно специфичных проявлений. Имеется насущная необходимость создания алгоритмов клинико-лабораторной диагностики митохондриальной патологии для осуществления молекулярно-генетического исследования, в том числе с использованием полного экзомного секвенирования. Отсутствие эффективного лечения при большинстве форм митохондриальных болезней делает особенно актуальным вопросы медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики, которые невозможно решить без точного выявления генного дефекта у конкретного больного ребенка.

ЛИТЕРАТУРА

1. М. А. Шефер, Макфарланд; Распространенность митохондриальной ДНК-болезни у взрослых. 2008. - 35-39 с.

2. Рахман; Митохондриальные расстройства. 1997. - 123-127 с.

3. Finsterer J. Overview on visceral manifestations of mitochondrial disorders. 2006. - 61—71.

4. Taylor R.W., Swalwell H. The molecular genetic basis of respiratory chain complex I deficiency: clinical presentations and mtDNA mutations. 2006. - 29.