XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Среди классических миелопролиферативных новообразований ( МПН ) первичный миелофиброз ( ПМФ ) - наиболее серьёзная патология , значительно снижающая качество и продолжительность жизни пациентов. Первичный миелофиброз - МПН, характеризующееся фиброзом костного мозга и риском трансформации гемопоэтической стволовой клетки (ГСК). Данный процесс приводит к сокращению объёма стромы костного мозга и угнетению кроветворения. [1]

В настоящее время установлена патогенетическая причина ПМФ. Исходя из мутации ГСК , маркером клонального процесса выделяют JAK2V617F, MPL и CALR(кальретикулин).[2]

Мутация JAK2V617F затрагивает псевдокиназный домен тирозинкиназы JAK2, приводя к активации киназного домена, в результате чего происходит цитокин-независимая или цитокин-гиперчувствительная активация JAK2/STAT5 сигнального пути, обуславливающая пролиферативное преимущество клетки. Этот же сигнальный путь затронут при мутациях гена MPL. [5]

Пока не до конца ясна роль мутантного CALR в активации STAT, так как физиологически он не является сигнальной молекулой. Полагают, что мутантный CALR взаимодействует с рецептором тромбопоэтина с-MPL, индуцируя его структурные изменения, достаточные для активации JAK2.

Ещё одной возможной патогенетической причиной дисмиелопоэза при мутациях CALR является нарушение обмена кальция в организме, так как цитозольный кальций регулирует функции мегакариоцитов и тромбоцитов. Мутантный кальретикулин утрачивает способность связывать и удерживать ионы кальция в эндоплазматическом ретикулуме , что приводит к утечке кальция в цитоплазму, где он участвует в процессах проведения сигнала. Вероятно, мутантный белок может активировать моноциты, провоцируя выработку воспалительный цитокинов, большинство из которых участвует в передаче сигнала по JAK2/STAT5 пути. [4]

Таким образом, мутация , активирующая JAK2/STAT5 сигнальный путь , является маркером клонального процесса при ПМФ.

Мутации генов сигнальных путей - не единственные нарушения, обнаруживаемые в клетках патологического клона. Выявлены также мутации генов эпигенетических регуляторов (EZH2, TET2, IDH1/2, DNMT3A). Эпигенетическая регуляция транскрипции заключается в изменении экспрессии генов с помощью модификации хроматина посредством двух основных механизмов: пост-трансляционной модификацией гистонов и ДНК-метилированием регуляторных последовательностей генов. К существенным изменениям в процессах эпигенетического контроля контроля транскрипции и запуску механизма канцерогенеза может приводить изменение активности ферментов, катализирующих ранее упомянутые процессы.

Продукт гена EZH2 входит в качестве каталитического компонента – H3K27 метилтрансферазы - в мультибелковый ферментный комплекс, который инициирует и поддерживает подавление транскрипции через специфическую пост-трансляционную модификацию гистонов. Выявлены мутации при миелоидных неоплазиях , приводящие к потере функций EZH2, точные механизмы действия которых пока не известны. Напротив, гиперэкспрессия EZH2 также приводит к миелоидной трансформации, что говорит о роли EZH2 не только как гена-супрессора опухоли, но и как онкогена. Частота данных мутаций составляет 3-7%.[5]

IDH1/2 изоцитрат дегидрогеназы – ключевые ферменты цикла трикарбоновых кислот. Мутации в генах IDH1/2 приводят к изменению функции ферментов, вследствии чего синтезируется 2-гидроксикетоглутарат, который, в свою очередь, ингибирует TET2 и ряд диоксигеназ. Это приводит к гиперметилированию ДНК. Экспрессия мутантных генов IDH1/2 в клетках косного мозга приводила к появлению маркёров незрелых клеток, что указывало на нарушение процессов дифференцировки.

Мутации в гене TET2 , белковый продукт которого катализирует превращение 5-метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин, приводят к гиперметилированию ДНК. Считают, что мутации TET2 в долгоживущих ГСК дают им пролиферативное преимущество с тенденцией к миелопролиферации.

Таким образом, эпигенетические мутации могут приводить к нарушениям дифференцировки и влиять на пролиферативный потенциал клетки.

Обобщая всё вышесказанное, можно сделать вывод, что основу патологической миелопролиферации составляют преимущественно молекурные дефекты генов. Активация сигнальных путей является причиной усиленной пролиферации клеток патологического клона. Поэтому, для определения характера течения ПМФ оптимальным является исследование мутационного статуса ряда генов, вовлеченных в процессы пролиферации клеток. Комплексная оценка результатов молекулярно-генетического тетстирования кариотипа служит необходимой основой прогноза при ПМФ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадыров К.М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С., Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении. Онкогематология. 2015 . с 25-30

2. Barosi G., Ambrosetti A., Finelli C et al. The Italian Conference on diagnostic criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia., Br. J. Haematol. 1999; 730-307

3. Соколова М.А., Современные представления о «классических» Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях. Клиническая оксигематология . Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2010; с235-242

4. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al, Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. 2013; 369; 2379-90

5. Tefferi A., Pardanani A. Myeloproliferative neoplasms. A contemporary review. JAMA Oncology. 2015; 97-105.