XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Актуальность. По данным ВОЗ, в структуре рака кожи меланома составляет 1%, занимая первое место по смертности. За последние 40 лет заболевание меланомой увеличилось в 15 раз. По данным American Cancer Society медиана выживаемости при меланоме пропорциональна стадии заболевания и метастазированию опухоли в отдалённые участки кожных покровов, отдалённые лимфоузлы, но не в другие органы. Узловая меланома является наиболее агрессивным типом опухолей кожи, характеризуется ранним метастазированием в лимфоузлы, лёгкие, печень, головной мозг, кости [1].

Метастазы, очаги малигнизации, развивающиеся на расстоянии от первичной опухоли, являются причиной смерти 90% пациентов, умерших от рака.На протяжении столетия процесс метастазирования объяснялся в рамках приоритетной концепции малигнизации клеток, или теории соматических мутаций (SMT).Доказательство несостоятельности постулата о том, что рак является проблемой нерегулируемой пролиферации клеток, а малигнизация обусловлена частичной хромосомной перестройкой вследствие реакции на ее окружение, сменилось концепцией отсутствия апоптоза в аномальных клетках и теорией TOFT (Tissue Organization Field Theory). Ошибочные восприятия способствовали развитию представлений об «онкогенах», не имеющих биологической реальности, явившихся креационизмом в биологии. Молекулярно генетические исследования показали отсутствие вирусной ДНК в малигнизирующихся клетках. Апоптоз аномальных клеток свидетельствует о несостоятельности мутационной концепции рака. Безуспешность терапевтических подходов, основанных на тупиковых теориях, требует исследований в направлении поиска доказательств реальных механизмов канцерогенеза, изучения природы и свойств раковых клеток и сущности метастазирования [2]. Farnetani F. et al. (2018) указывают на большие трудности в дифференциальной диагностике меланомы от доброкачественных или злокачественных кожных новообразований. Часто метастазы обнаруживаются раньше первичной опухоли, что не вписывается в рамки концепции формирования метастазов из пула клеток мигрантов из первичной опухоли [3, 4, 5]. Несмотря на активные исследования динамики миграции раковых клеток, понимание процесса метастазирования остаётся противоречивым [6, 7, 8].

Цель нашей работы заключается в проведении анализа имеющихся на современном этапе данных по вопросу механизмов метастазирования при меланоме.

Материал и методы исследования. Использованы современные литературные данные по вопросу метастазирования при меланоме первичной опухоли в другие органы.

Результаты исследования и их обсуждение. Известно, что метастазирование и инвазия являются следствием и основными признаками прогрессии опухоли. Инвазивный рост представляет собой проникновение опухолевых клеток сквозь тканевые барьеры. Опухоль начинает прорастать в соседние ткани не из-за того, что давит на них, а из-за биохимических и генетических изменений, которые происходят в клетках опухоли [9]. Несомненным признаком злокачественности опухоли является инвазия клеток за пределы органа, попадание клеток в лимфоузлы и кровеносные сосуды, а также рост по периневральным щелям – инвазивный рак. Такой вид рака характеризуется достаточно быстрым ростом, способностью к диссеминации и метастазированию, инвазией опухолевых клеток в прилегающие органы. Отмечается рост инвазивного рака вдоль слабых мест, по щелям вдоль кровеносных и лимфатических сосудов, нервных стволов.

На современном этапе в онкологии признаны два пути миграции опухолевых клеток, утративших связь с первичной опухолью в другие органы: гематогенным и лимфогенным путями [10]. Считают, что барьерный статус лимфатических узлов является сильным прогностическим фактором при меланоме. Тем не менее, отмечено, что при хронологическом наблюдении у 21% лимфоузел-отрицательных пациентов появляются отдаленные метастазы. Эти данные не вписываются в рамки теории миграции раковых клеток из первичных опухолей согласно современной теории канцерогенеза. Современные тесты позволяют диагностировать наиболее отдаленные метастазы даже за пределами привычной области лимфодренажа. Вовлечение подмышечного лимфатического узла, вероятно, через ретроградное лимфатическое распространение, довольно часто наблюдается при рецидивах рака. Наличие огромного количества данных по метастазам меланомы, собранных из различных органов, требует дополнительного анализа и решения вопроса, действительно ли раковые стволовые клетки (CSC) инициируют и поддерживают метастатический потенциал, избегая иммунобиологического надзора. Данные по материалу пациентов с диагнозом узловой меланомы на стадии TN1М1b в соответствии с международной классификацией меланом по системе TNM 1997 года показали морфологические особенности первичной опухоли и метастазов, которые рассматривались по наличию изменений в структуре других органов: эпидермиса и дермы, печени, почек, надпочечника, простаты, лёгких и стенки тонкого кишечника. По данным доступной литературы степень деструкции ткани органов, сопровождающая процесс инфильтрации ткани раковыми метастазами, может быть различной по степени васкуляризации метастазов, топографии и количеству лимфоцитов и меланоцитов в просвете сосудов, а также клеток инфильтратов, располагающихся перивазально [11]. Анализ данных по содержанию недифференцированных клеток в поле зрения на срезах показал различный состав клеточных ансамблей опухолевых инфильтратов, степени целостности эндотелия сосудов. Указано, что метастазы вызывают атрофию и некротические изменения в ткани с метастазами [12]. Выявлены патологические изменения в виде как кальцификатов, так и склероза во всех органах с идентифицирующимися метастазами меланомы кожи человека. В печени, по данным литературы, отмечаются стеатоз, цирроз и очаги некроза. Морфологические изменения ведут к последующей утрате функции тканей органов, подвергшихся метастазированию [13]. В составе клеточных ансамблей метастазов практически во всех образцах, по данным большинства авторов, обнаруживались меланоциты.

Метастазы меланомы в различные органы имеют некоторые особенности.  Характерным для метастазов в печени меланомы является передавливанию желчных протоков и нижней полой вены. Клинически у пациентов отмечается боль в верхнем подреберье, развитие острой желтухи и образование хронических отеков нижних конечностей, небольшие злокачественные островки деструкции паренхимы печени. 

Метастазы меланомы на коже могут быть темно-синего, черного, иногда розового цвета, склонны к быстрому росту, изъязвлению и распаду и консервативному лечению практически не поддаются. Метастазы в кожу бывают разного цвета и консистенции.

Вторичные опухолевые узлы в кишечнике могут быть результатом рака печени, почек, поджелудочной железы, кишечника и многих других онкологических заболеваний. Признаками появления опухолей кишечника является желудочные расстройства, боли в районе живота, присутствие примесей крови в стуле.Хирургическое лечение редко применяется на стадии метастазирования в кишечник, но иногда операции могут быть выполнены с целью восстановления проходимости кишечника. В остальных случаях применяют лучевую терапию, химиотерапию, симптоматическое лечение обезболивающими препаратами.

В метастазах по мере увеличения числа клеток образуется собственная система кровоснабжения – таким образом, вторичные очаги забирают себе кислород и питательные вещества, предназначенные здоровым тканям. Это приводит к истощению организма: вот почему рак почти всегда сопровождается потерей веса [14].

Средняя продолжительность жизни больных с метастазами в печени – 6 месяцев, с метастазами в костной ткани при полноценном лечении – несколько лет, с метастазами в почках – от года до 3 лет, с метастазами в головном мозге – несколько недель.

Метастатический рак почти не поддаётся полноценному излечению. На стадии формирования вторичных злокачественных очагов возможна только паллиативная и симптоматическая терапия, призванная продлить жизнь больного и улучшить её качество.

Механизмы, принимающие участие в инвазии, до настоящего времени еще не достаточно изучены[15].

Заключение. Терапевтическая стратегия, основанная на правильном представлении процессов метастазирования и оценке того, какой клеточный компонент вызвал метастаз, важна в разработке стратегий патогенетически обоснованного лечения первичных и метастатических опухолей. Изучение процессов индукции на дифференцировку плюрипотентных клеток, как в первичной опухоли, так и в метастатической, является ключевым в основе выяснения механизмов малигнизации.

Литература.

1. Korsch A, Zingsheim M. Metastasing melanoma.//Z Hautkr. 1975 Sep 15;50(18):797-8.

2. Horkovičová K, Markus J, Krčová I, Babál P, Kobzová D, Smolková B. The braf mutation and the possibilities of uveal melanoma metastasingprognostic markers identification.//Cesk Slov Oftalmol. Fall 2016;72(4):149-156.

3. Gugger A, Barnhill RL, Seifert B, Dehler S, Moch H, Lugassy C, Marques-Maggio E, Rushing EJ, Mihic-Probst D. Cutaneous Melanoma with Brain Metastasis: Report of 193 Patients with New Observations.//PLoS One. 2016 May 23;11(5):e0156115. doi: 10.1371/journal.pone.0156115. eCollection 2016.

4. Bolling R, Meyer-Hamme S, Schauder S. Photosensitization with DTIC therapy in metastatic malignant melanoma.//Hautarzt. 1980 Nov;31(11):602-5.

5. Tsuchihashi K, Arita S, Fujiwara M, Iwasaki K, Hirano A, Yoshihiro T, Nio K, Koga Y, Esaki M, Ariyama H, Kusaba H, Moriyama T, Ohuchida K, Nagai E, Nakamura M, Oda Y, Akashi K, Baba E. Metastatic esophageal carcinosarcoma comprising neuroendocrine carcinoma, squamous cell carcinoma, and sarcoma: A case report.//Medicine (Baltimore). 2018 Oct;97(41):e12796. doi: 10.1097/MD.0000000000012796.

6. Chaussende A, Hermant C, Tazi-Mezalek R, Favrolt N, Hureaux J, Fournier C, Lorut C, Paganin F, Ngo MT, Vandemoortele T, Anevlavis S, Froudarakis ME, Vergnon JM. Endobronchial metastases from melanoma: a survival analysis.//Clin Respir J. 2017 Nov;11(6):1006-1011. doi: 10.1111/crj.12456.

7. Вiiсhneг F. Allgemeine Pathologie und Atiologie, Miinchen u. a., 1975.177 р.

8. Alessandro S., Magremanne M., Marbaix E., Reychler H., Mahy P. Axillary lymph node metastasis in second oropharyngeal cancer.// J Stomatol Oral Maxillofac Surg. 2018 Oct 31. pii: S2468-7855(18)30222-2.

9. Chisthi M M, M R, A S. Small Bowel Melanoma Metastasing to Inguinal Lymph Node - a Rare Case.//Indian J Surg Oncol. 2015 Jun;6(2):116-8. doi: 10.1007/s13193-015-0375-2.

10. Yaramov N, Sokolov M, Angelov K, Petrov B, Pavlov V. Malignant melanoma of the anus and rectum.//Khirurgiia (Sofiia). 2010;(2-3):5-7.

11. Oku T, Ata N, Yonezawa K, Tokai H, Fujii H, Shinagawa A, Ohuchi E, Saiki I. Antimetastatic and antitumor effect of a recombinant human tissue inhibitor of metalloproteinases-2 in murine melanoma models.//Biol Pharm Bull. 1997 Aug;20(8):843-9.

12. Schmidt CG, Becher R. Combined chemotherapy of metastasing melanoblastoma using ifosfamide and cis-platinum (II)-diamminodichloride (author's transl).//Dtsch Med Wochenschr. 1979 Jun 15;104(24):872-5

13. Altmeyer P, Nödl F, Merkel H. Lymphogenic metastasing of malignant melanoma (author's transl).//Dtsch Med Wochenschr. 1980 Dec 19;105(51):1769-72.

14. Langmann G, Kleinert R, Wirnsberger GH, Faulborn J, Faschinger C. Proliferation markers, enzyme markers and oncogene expression profile of intraocular melanoma.//Ophthalmologe. 1993 Oct;90(5):528-32.

15. Frentz G, Kulinsky B, Hjalgrim H, Osterlind AL. Non-melanoma skin cancer as a cause of death in Denmark.//Ugeskr Laeger. 1991 Feb 18;153(8):582-4.

Код для цитирования: Скопировать