XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

В современном мире одной из важнейших проблем человечества являются инфекционные заболевания. Достигнуты значительные успехи в разработке средств лечения и диагностики инфекций. Одним из наиболее биомедицинских методов контроля и предотвращения распространения патогенов в организме является вакцинация. Для улучшения иммуностимулирующих свойств вакцин часто применяют адъюванты - это вещества, усиливающие иммунный ответ против совместно вводимых антигенов. Перспективным направлением в разработке новых эффективных адъювантов является создание наноструктурных адьювантов. Они сочетают в себе функции доставки, направляя вакцины для взаимодействия с клетками иммунной системы и иммуностимуляторов, активирующих различные механизмы иммунного ответа.

Цель данной работы является изучение механизмов действия вакцин с применением наноадъювантов на организм человека.

Нановакцина состоит из опухолевых антигенов, белков, которые вызывают реакцию иммунной системы, и оболочки из синтетических полимерных наночастиц. Задача препарата - стимулировать иммунитет пациента, чтобы его собственный организм боролся с болезнью [1]. Наночастицы представляют собой коллоидные частицы диаметром 1–1000нм, состоящие из макромолекулярных соединений (например, полимеров) [2]. Они различаются по своему типу, размерам, форме, поверхностным свойствам, гидрофильности и другим свойствам. Всё эти свойства оказывают влияние при образовании комплекса наночастица-антиген [3].

Активный компонент – лекарство или биологически активное вещество – может быть растворено в материале наночастицы, заключено внутри (инкапсулировано) нее, и/или прикреплено или адсорбировано на ее поверхности. Многие средства, используемые в современной медицине для адресной доставки лекарств, генной терапии, вакцинопрофилактики, являются по своей природе такими наночастицами [2].

Важным фактором, влияющим на интернализацию (поглощение) антигенов антигенпрезентирующими клетками (макрофагами, дендритными клетками), а значит и на эффективность вакцины, является размер частиц. Дело в том, что АПК преимущественно поглощают антиген, находящийся в составе наночастиц, а не в растворенной форме. Как правило, частицы диаметром свыше 100 нм фагоцитируются АПК в месте инъекции и доставляются ими в лимфатические узлы. А частицы размером менее 50 нм легко проходят через ткани, попадают в лимфатические сосуды (с помощью дренирующей функции лимфатической системы) и в лимфатических узлах поглощаются АПК. Хотя однозначно сказать, как поведет себя частица того или иного размера, очень сложно. Поэтому определение оптимального размера является важным этапом доклинических испытаний адъювантов. Этот механизм является проявлением эффекта «пассивного нацеливания», поскольку наночастицы доставляют антиген просто за счет своей «наноприроды». Различные химические модификации поверхности наночастиц позволяют осуществлять т.н. «активное нацеливание», позволяющее специфически взаимодействовать с нужным типом иммунных клеток. В качестве «молекулярных адресов» (векторов) могут выступать лиганды рецепторов врожденного иммунитета, антитела и другие молекулы. Иногда процессом доставки частиц в организме можно управлять извне [2].

Эффект депо характерен для биодеградируемых наночастиц, которые по мере своего разрушения высвобождают антиген в течение длительного времени. Это может происходить как в сайте инъекции, так и внутри антигенпрезентирующей клетки после поглощения ею наночастиц. Удержание наночастиц в сайте инъекции происходит не всегда, но это возможно[2].

Антигенпрезентирующие клетки могут презентировать антиген, находящийся в составе наночастиц, не только T-хелперам, но T-киллерам [2].

Особое значение имеет тип наночастицы, так называемая платформа, к которой присоединяют антигены. Основные типы, применяемые в иммунологии:

1. Полимерные наночастицы. Эти наночастицы являются одними из наиболее применяемых. Используется самые разнообразные синтетические полимеры, например, poly(D,L-lactide-coglicolide)-PLG, poly(DL-lactic-coglicolic acid)-PLGA, poly(ethylene glycol)-PEG и другие. PLG и PLGA исследуются наиболее интенсивно из-за их превосходной биосовместимости и способности саморазрушаться. Натуральные полимерные наночастицы, основанные на полисахаридах, таких как инулин, хитозан и другие, также часто используются для изготовления нановакцин, т.к. они, кроме того, что биосовместимы и легко саморазрушаются, не токсичны, могут легко принимать желаемую форму и размер и имеют большую поверхность для присоединения антигенов [3].

2. Неорганические наночастицы. Хотя эти частицы в большинстве своём не разрушаются в организме, их достоинством является твёрдая структура и контролируемый синтез. Часто используются частицы золота, т.к. они могут быть изготовлены в различной форме (сферической, круглой, кубической и др.) с размерами от 2-х до 150-и нм., и их поверхность может быть изменена углеводородами. Другим примером часто применяемых неорганических наночастиц являются углеродные. Они могут быть синтезированы в виде нанотрубочек и наносфер. В иммунологии обычно используются нанотрубочки диаметром 0,2-2 нм. и длиной 100 – 1000 нм. Размер сфер приблизительно 500 нм. Одним из самых многообещающих неорганических наноматерилов для применения в иммунологии является кремний. Наночастицы на его основе могут иметь различные контролируемые 4 структурные параметры, химический состав, размер и форму, что позволяет изменять их взаимодействие с клетками иммунной системы. Можно использовать пористые кремниевые наночастицы с размером 50-200 нм, имеющие большую поверхность взаимодействия с антигеном и наилучшие свойства для доставки антигена и его медленного выделения [3].

3. Нанолипосомы. Данные соединения хорошо биосовместимы и образуются из нетоксичных фосфолипидов. Они могут инкапсулировать антиген для лучшей доставки и, таким образом, усиливать иммунный ответ. Кроме того, поверхностный заряд этих наночастиц может быть изменен на катионный, т.к. катионные липосомы значительно более мощные в генерации иммунного ответа, чем анионные или нейтральные [3].

4. Иммуностимулирующие комплексы (ISCOM). Это наночастицы в виде клетки, размером приблизительно 40 нм, которые созданы из таких веществ как сапонин, холестерин, фосфолипиды. Эти сферические частицы могут захватывать различные антигены, образуя иммуностимулирующие комплексы [3].

5. Вирусоподобные наночастицы (VLP). Эти наночастицы образуются из частиц вирусов, не имеющих инфекционного компонента, путём самоорганизации при определённых условиях биосовместимых частиц вирусов, несущих вирусную структуру. Эти частицы сохраняют лучшие свойства вирусов. Оптимальный размер, как и у вирусов, приблизительно 40 нм. Их повторный структурный порядок определяет мощный иммунный ответ. Это первый класс наночастиц, вышедших на рынок. VLP-вакцины могут быть получены из разных вирусов с использованием различных технологий. Ожидается большое увеличение утверждённых нановакцин, основанных на VPL [3].

6. Наноэмульсии. Ещё один тип наночастиц, широко используемых в иммунологии - наноэмульсии. Они состоят из двух жидких фаз - или масляные капли в воде, или водные капли в масле. Эти системы нестабильны пока они не стабилизированы специальными стабилизаторами. Их размер от 50 - до 600 нм. Наноэмульсии могут нести антигены или внутри капли или быть смешаны с антигеном. Наноэмульсионные вакцины вызывают мощный местный иммунитет при инфекциях, проникающих через слизистые, а также клеточный иммунитет. Большое преимущество этих нановакцин состоит в том, что они могут применяться интраназально и сохраняются при высоких температурах, что делает их особенно ценными для применения в развивающихся и тропических странах [3].

Нановакцины более эффективны, чем обычные вакцины по многим параметрам. Применяя разнообразные наночастицы, можно улучшить стабильность вакцин, защитив присоединённый или инкапсулированный в наночастцы антиген от разрушения энзимами и другими системами организма. Некоторые наночастицы могут внедряться вместе с антигеном в антигенпрезентирующие клетки, модифицируя иммунный ответ к антигену. Нановакцины обеспечивают медленное постепенное высвобождение антигена и соответственно более длительное действие его на клетки иммунной системы. Очень важно, что некоторые нановакцины (в основном на основе наноэмульсий) способны проникать через слизистые оболочки и создавать, кроме общего, местный иммунитет, что очень важно для инфекций, проникающих через слизистые оболочки, например, грип и ВИЧ-инфекция. С применением нановакцин появляется больше возможностей доставлять вакцину не только путём инъекций, но другими путями - интраназально, через рот, накожно, а также применять одноразовую вакцинацию вместо многоразовой. На основе наночастиц можно создавать вакцины, устойчивые к высокой температуре, что наряду с преимуществами, изложенными в предыдущем параграфе, позволяет применять их в слаборазвитых и жарких странах [4].

Таким образом, применение нановакцин, из-за их многочисленных преимуществ, привлекает огромный интерес ученых во всем мире. Ученые занимаются созданием нановакцин для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, рака, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Некоторые нановакцины уже находят применение на практике, другие находятся на стадии клинических испытаний, большая часть-только на ранней стадии исследования или испытываются на животных [3].

Список использованной литературы

Александр Закубанский. Вакцинация в контексте «нано» /Биомолекула [Электронный ресурс]- 2015. - Режим доступа: https://biomolecula.ru/articles/vaktsinatsiia-v-kontekste-nano.

Шмутер Л. Применение нановакцин для профилактики и лечения инфекционных, аллергических, аутоиммунных заболеваний и рака / Л. Шмутер // Второе дыхание. - 2015. - 31. – С. 116-129. http://www.russianscientist.org/files/archive/Medicina/2015_SHMUTER-31.pdf

Zoinik B. Nanoparticles and Immune System / B. Zoinik, М. Gonzales-Fernandes, М. Dobrovskaya // Endocrinology. – 2010. - 151 (2). – С.458-465, - Режимдоступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817614.

Sekhon B. Nanovaccines / В. Sekhon, V. Saluja // International Journal of Pharmaceutical Frontier Research (IJPFR), 2011. – 1 (1). – С.101-109 - Режимдоступа: https://www.omicsonline.org/open-access/role-of-nanovaccine-in-immunotherapy-2157-7013-S8-003.php?aid=61096.