XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Апластической анемией (AA) называют заболевание кровяной системы, которое характеризуется глубокой панцитопенией, которая развивается из-за угнетения костномозговоro кроветворения . В числе главных механизмов поражения кроветворения при апластической анемии является иммунная агрессия, обращенная на клетки-предшественники гемопоэза.

Эпидемиология

AA - уникальная болезнь, которая, с частотностью всего несколько раз на один миллион, бывает у взрослого населения. АА обитает практически у всех возрастных категориях , но, несмотря на это, особенно выделяются две группы - в десять - двадцать пять лет и в преклонном возрасте, обычно шестидесяти лет. Еще одна особенность - встречается у мужчин реже, чем у женщин.

Этиология и патогенез

У пятидесяти процентов зараженных причины появления болезни неизвестны. Обычно это называется идиопатической формой болезни.

Известны несколько причин риска, которые индуцируют появление и развитие апластической анемии:

химические соединения : дозозависимые ( в определенной дозе наносят повреждения в костном мозге, нарушая образование клеток крови ) -цитостатики, иммунодепрессанты;

вещества, действие которых на костный мозг изъясняется индивидуально высокой чувствительностью больного - антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, ртуть, препараты золота, бензин, бензол, нитроэмали, пестициды;

ионизирующее облучение

инфекционные агенты.

К главным патогенетическим факторам апластической анемии относят:

поражение полипотентной стволовой гемо - поэтической клетки;

поражение клеточного микроокружения стволовой

гемопоэтической клетки и опосредованное нарушение ее функции;

иммунная депрессия и индукция апоптоза стволовых кроветворных клеток;

укорочение жизни эритроцитов;

нарушение метаболизма кроветворных клеток.

Точкой поражения кроветворения при апластической анемии является имунная агрессия, которая направлена на клетки - предшественники гемоэпоза. Также при АА может развиться костномозговая недостаточность. Она возникает из-за подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами.

К нарушению процессовов пролиферации и к стимуляции аптоза приводят активация Т-лимфоцитов, выброс медиаторов имунной супрессии кроветворения, экспансия цитотоксических Т-клонов . Из-за этого сильно уменьшается количество пулагемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга.

Классификация

Обычно ученые по этиологии разделяют наследственные и приобретенные формы АА.

Наследственные формы:

1.Наследственная гипопластическая анемия с поражением трех кроветворных ростков :

с наличием врождённых аномалий развития (анемия Фанкони); без врождённых аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека);

2.Наследственная парциальная анемия с избирательным поражением эритропоэза (анемия Джозефса-Блекфена-Даймонда);

3. Врожденный дискератоз.

Приобретённые формы:

Приобретенная анемия с поражением всех трёх кроветворных ростков;

Приобретённая парциальная анемия с избирательным поражением эритропоэза :

Идиопатическая ( форма Эрлиха);

Неизвестной этиологии.

Также разделяют по такому критерию, как степень тяжести:

тяжёлую апластическую анемию - определяется при наличии двух любых из ниже перечисленных критериев периферической крови: гранулоциты < 0,5x

10⁹/л, тромбоциты< 20 х 10⁹/ л, ретикулоциты <1% ;

сверхтяжёлую АА - также причислена к категории тяжелой, но уровень гранулоцитов < 0,2х10⁹/л;

нетяжелую АА - гранулоцитопения > 0,5х10⁹/л.

Клиническая картина

Обычно почти все симптомы апластической анемии можно интегрировать в 3 главных синдрома: геморрагический, анемический и синдром инфекционных осложнений. Резкое начало апластической анемии встречается у пятнадцати процентов зараженных и характерно появлением носовых, десневых и маточных кровотечений.

Анемическому синдрому обычно характерны следующие симптомы: плохое самочувствие, кружение головы, обморок, шум в ушах, «мушки» перед глазами, затрудненное дыхание и сердцебиение при несильных движениях.

Геморрагическому синдрому характерно появление кровоизлияний на коже и слизистых оболочках, носовых

кровотечений, кровотечений из десен, почечных кровотечений и кровоизлияний в головной мозг.

У зараженных агранулоцитозом могут развиваться язвенный стоматит,пневмонии, гингивит, синусит.

Гемолитическому синдрому у больных апластической анемией характерны несколько иные признаки: желтуха, увеличение содержания непрямого билирубина, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов; при внутрисосудистом гемолизе возможно появление гемосидеринурии,

гемоглобинурии, повышение содержания в крови свободного гемоглобина, появление в моче уробилина, отсутствие билирубина.

Диагностика

В общем анализе крови определяется выраженное снижение гемоглобина и количества эритроцитов; анемия нормохромная,

нормоцитарная характерно отсутствие или резкое снижение ретикулоцитов, наблюдается лейкопения за счёт гранулоцитопении с относительным лимфоцитозом, характерна тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов обычно увеличена.Содержание сывороточного железа повышено, процент насыщения трансферрина существенно увеличен.

В миелограмме наблюдается выраженное уменьшение клеток эритроцитарного и гранулоцитарного рядов, редукция мегакариоцитарного ростка, количество ретикулоцитов снижено, появляется сидероцитоз и сидеробластоз.

Гистологическое исследование трепанобиоптата гребня подвздошной кости обнаруживает сильное снижение количества костномозговых кроветворных элементов и замещение кроветворного мозга жировой тканью.

Диагноз апластической анемии ставится только лишь на основании результатов лабораторного исследования и клинических проявлений: Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин< 110г/л), гранулоцитопения(гранулоциты<2,0х10⁹/л), тромбоцитопения(тромбоциты<100,0х10⁹/л);

снижение клеточности костного мозга и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга;

аплазия костного мозга в биоптате подвздошной кости, преобладание жирового костного мозга.

Дифференциальная диагностика

Апластическую анемию необходимо отличать от болезней, которые обычно сопровождаются цитопенией: миелодиспластическим синдромом (МДС), острым лейкозом, болезнь Маркиафавы-Микеле(при развитии АА с гемолозом) ,агранулоцитозом.

Для МДС гипоплазией также присущи панцитопения и опустошение костного мозга, но в масках крови встречаются и незрелые нейтрофилы или ядросодержащие эритроциты. В кроветворных клетках костного мозга можно обнаружить диспластические изменения, а цитогенетическое исследование обнаруживает клональные хромосомные аномалии.

Острый лейкоз с гипоплазией можно перепутать с апластической анемией, если в единичных мононуклеарах, присущих в костном мозге, не были распознаны бласты. Волосатоклеточный лейкоз, проходит обычно и без спленомегалии гиперплазии костного мозга, который обычно характерен для него. Диагноз устанавливают только лишь после появления «волосатых» клеток, которых можно узнать по типичным морфологическим (отростки цитоплазмы), цитохимическим (устойчивая к тартрату кислая фосфатаза) и фенотипическим (клоны В-лимфоцитов, экспрессирующих CD25 ) симптомам.

При Маркиафавы-Микеле характерны гемосидеринурия и гемоглобинурия, высокий уровень свободного гемоглобина в плазме.

Общие принципы лечения

Однако эффективность вылечивания апластической анемии повышается при появлении совершенствованной иммуносупрессивной терапии. Но длительная выживаемость зараженных тяжёлой апластической анемией все так же невысока: всего лишь семьдесят - восемьдесят процентов переживают пять лет.

Эффективность лечения напрямую связана с тяжестью заболевания. Также она тесно связана и с возможностью реализации программы комбинированной иммуносупрессивной терапии или трансплантации костного мозга (ТКМ) при первых стадиях болезни. ТКМ показана в следующих случаях: наличие гистосовместимого донора костного мозга, молодой возраст пациента, короткий гемотрансфузионный анамнез и тяжёлая форма болезни.

Однако огромным минусом этого метода считается ограниченная возможность применения, которое обычно связано с отсутствием донора костного мозга у большого количества больных. Однако, ТКМ теперь считается терапией выбора на первом этапе вылечивания юных пациентов тяжёлой апластической анемией только, если он имеет гистосовместимого родственного донора костного мозга.

Главным средством лечения апластической анемии считается программная иммуносупрессивная терапия. Это система лечебных процедур, которые проводятся этапами в течение всего года и даже больше. Она включает в себя антитимоцитарный глобулин ( АТГ), циклоспорин А (ЦсА), по необходимости (рефрактерной АА) - повторные курсы АТГ и прочие процедуры иммуносупрессивной терапии, позволяющие добиться дольшей выживаемости больных.

Программная комбинированная иммуносупрессивная терапия проводится больным с подтвержденным диагнозом апластической анемии, которую поставили на основании данных анализа периферической крови, миелограммы и гистологических препаратов костного мозга (билатеральная трепанобиопсия ), и также если отсутствуют противопоказания.

Противопоказаниями же к проведению комбинированной иммуносупрессивной терапии являются тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой ,почечной, печёночной, дыхательной недостаточностью. Геморрагический синдром инфекционные осложнения рассматривают как временные противопоказания ,которые должны быть купированы до начала иммуносупрессивной терапии АТГ или до проведения спленэктомии. В случае тяжелых инфекционных осложнений (сепсис, пневмония) иммуносупрессивной терапии должна предшествовать интенсивная противоинфекционная терапия , проводимая с учетом возбудителя ( бактерии ,грибы, вирусы ). АТГ или циклоспорин назначаются не ранее, чем через пяти-семи дней после нормализации температуры и исчезновения клинической симптоматики.

Если имеется геморрагический синдром, циклоспорин прописывается вместе с заместительной терапией донорскими тромбоцитами.

Длинное применение глюкокортикоидов (ГКС) при апластической анемии сопровождается развитием тяжелых осложнений (кушингоидный синдром, артериальная гипертензия, стероидный диабет, остеопороз, асептический некроз костей, язвенное поражение слизистой желудочно-кишечного тракта и др.) при отсутствии стойкого терапевтического эффекта.

Длинная гранулоцитопения вместе с использованием ГКС, а в особенности с преднизолоном обычно приводит к развитию тяжелейших инфекционных сложностей, которые требуют интенсивной антибактериальной терапии , создающих неблагоприятные условия для начала иммуносупрессивной терапии и ухудшающих его эффективность.

Вот почему в настоящее время ГКС лучше не пользоваться как стартовой терапии апластической анемии.

При наличии нейтропении и температуры выше 38 тридцати восьми градусов зараженным с апластической анемией прописана антибактериальная терапия. Антибиотики широкого спектра действия, с воздействием на грамотрицательные бактерии, в особенности - на синегнойную палочку, назначают максимальных или субмаксимальных дозах. Используются комбинации цефалоспаринов третьего - четвертого поколения (цефоперазон, цефепим, цефтазидим) с амикацином. Внутримышечное введение антибиотиков у пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией недопустимо. Антигрибковая терапия у больных апластической анемией (амфотерицин B , вориконазол, каспофунгин) устраивается на третий-седьмой день фебрильной нейтропении, сохраняющейся при терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Главное место в вылечивании апластической анемии занимает заместительная терапия препаратами крови. Обычно чтобы купировать анемический синдром при апластической анемии используется эритроцитарная масса. Трансфузию донорских тромбоцитов проводят с использованием тромбоконцентрата. При тяжёлом геморрагическом синдроме, развитии ДВС-синдрома показано введение свежезамороженной плазмы.

При трансфузиях эритроцитарной массы срочно нужен контроль показателей обмена железа, в первую очередь ферритина. Содержание ферритина в крови более 1000 нг/мл требует дополнительного назначения дефероксамина (десферала) или деферазирокса (эксиджада).

Комбинированная иммуносупрессивная терапия

1 этап. АТГ устанавливается на первой стадии лечения. Спустя две-три недели от начала курса АТГ (после купирования симптомов сывороточной болезни) начинают терапия циклоспорином А. Начальная доза в сутки ЦсA -10 мг/кг. Коррекция суточной дозы проводится с учетом индивидуальной переносимости препарата и содержания ЦсА в сыворотке крови.

2 этап. Спустя три-шесть месяцев после начала иммуносупрессивной терапии и отсутствие положительной клинико-геологической динамики в программу лечения начинается второй курс терапии АТГ. При нетяжелой апластической анемии может быть проведена спленэктомия.Терапия – ЦсА продолжена.

3 этап. Спустя шесть-двенадцать месяцев начиная с начала иммуносупрессивной терапии при рефлекторном течении апластической анемии и сохраняющиеся зависимости больного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбоцитов проводится второй или третий курс АТГ или спленэктомия, если она не была сделана на предшествующих стадиях лечения.

Курс терапии ЦсА у больных апластической анемией продолжается в восемнадцать - двадцать четыре месяца и может быть даже дольше (однако не меньше, чем двенадцать месяцев после достижения ремиссии).

При первых двадцати одного-двадцати восьми днях лечебной терапии зараженный помещен в асептические условия палаты (одноместной). Следует установить подключичный катетер после начала лечения. Пункция подключичной вены должна осуществляться под контролем количества тромбоцитов периферической крови после трансфузии тромбоконцентрата (но не менее шести доз).

Код для цитирования: Скопировать