Моногенные формы сахарного диабета - Студенческий научный форум

XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Моногенные формы сахарного диабета

 Комментарии
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Введение

Со дня введения в клиническую практику инсулина все формы сахарного диабета (СД) у подростков и детей считались инсулинозависимыми или, согласно современной классификации, сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Совсем недавно было подмечено, что некоторые формы диабета у детей и подростков протекают мягче , и чаще это имеет место при отягощенной наследственности по СД. Развитие и понимание молекулярной генетики и глубокое изучение физиологической роли инсулина и механизмов утилизации глюкозы и генов, их определяющих, привели к открытию ряда моногенных форм СД, которые ,в свою очередь, имеют уникальную клиническую картину и требуют дополнительной молекулярной диагностики и специального лечения.

Таким образом, на данное время полагают , что все формы СД у детей инсулинозависимые, аутоиммунные имеют полигенное наследование,то есть , никогда не проходят, подвергнут сомнению, и в каждом конкретном случае необходимо исключать ряд моногенных форм [1]. Ниже представлена современная этиологическая классификация нарушений гликемии (ISPAD, 2009) [2].

• Сахарный диабет 1-го типа

• Сахарный диабет 2-го типа

• Моногенные формы диабета:

– генетические дефекты b-клеточной функции (MODY, неонатальный СД, митохондриальный СД и др);

– генетические дефекты в действии инсулина (лепречаунизм, синдром Рабсона–Менделхолла, липоатрофический диабет и др.);

– другие генетические синдромы, сочетающиеся с СД (синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, синдром Дауна и др).

Правильная верификация формы сахарного диабета важна для постановления правильного диагноза и терапии. К настоящему времени в исследование вошло 295 детей и подростков, у которых диагностирован «Сахарный диабет не 1-го типа».

Причины и патогенез

Развивается моногенный сахарный диабет вследствие наследования мутированного гена , или же несколько мутаций одного гена. Как и любое моногенное заболевание, он может передаваться различными путями,: аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно либо быть результатом спонтанной мутации (de novo). большинство случаев у детей моногенного СД связано с мутациями генов, контролирующих функцию β-клеток, хотя существуют формы СД, при которых диабет возникает вследствие мутаций, вызывающих тяжелую инсулинорезистентность.

В настоящее время описано более 70 генетических синдромов, в состав которых входит СД или нарушенная толерантность к глюкозе. Такие синдромы относят к разделу «Другие специфические типы диабета». Длительное время считалось, что их доля составляет менее 1% среди всех случаев СД, однако с развитием молекулярной генетики возрастает доля лиц с верифицированными генными синдромами, ассоциируемыми с сахарным диабетом.

Неонатальный сахарный диабет (НСД)

Это редкое, гетерогенное по своей природе, заболевание, проявляющееся в первые 6 мес жизни [3]. Выделяют две клинические формы : транзиторный и перманентный НСД (ТНСД, ПНСД) (рис. 1). На долю ТНСД приходится около 50% случаев заболевания. В основном наблюдается внутриутробное замедление физического развития , это связано с недостатоком инсулина у плода уже внутриутробно. Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются после рождения. Нередко отмечается обменный ацидоз и реже кетонемия и кетонурия . Степень гипергликемии варьируется и может достигать уровня 75–100 ммоль/л.

Коматозные состояния для новорожденных не характерны. Этот феномен объясняется особенностью обменных процессов у новорожденных, а также антикетогенным эффектом чрезмерной гипергликемии и тяжелой дегидратации. Инсулинотерапия требуется всем больным на протяжении 5–18 мес, затем возникает ремиссия, а иногда и полное выздоровление. Возврат заболевания чаще наблюдается в подростковом или же во взрослом возрасте. В отличие от транзиторного, перманентный неонатальный СД не имеет фазы ремиссии, больные остаются инсулинозависимыми на всю жизнь.

Различить эти две формы заболевания в период манифестации сложно [4, 5]. Было идентифицировано также множество клинических синдромов, связанных с ПНСД: IPEX-синдром (диффузные нарушения аутоиммунитета), митохондриальные заболевания, тяжелая гипоплазия поджелудочной железы, связанная с IPF1 (PDX1)-мутацией, гомозиготная мутация глюкокиназы (нечувствительность к глюкозе, переданный от родителей MODY-2), синдром Уолкотт–Роллисона (сочетающийся с эпифизарной дисплазией) и др. [6–8]. Для большинства больных с НСД в настоящее время может быть определена молекулярная этиология синдрома. Выявлено более 10 генов, ответственных за развитие НСД (см. рис. 1), из которых наибольшее практическое значение имеют активирующая мутация в генах KCNJ11(Kir6) и ABCC8 (рецептор к сульфонилмочевине 1 — SUR1) [4, 9].

Диабет MODY

Диабет MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) — диабетвзрослоготипаумолодых. Термин MODY введен S.S. Fajans в 1965 г., впоследствии хорошо изучен и описан Tattersall [13]. Распространенность составляет 2–5%

всех случаев СД 1-го типа. Наследование — аутосомнодоминантное. MODY представляет из себя гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов, и характеризуется дисфункцией β-клеток, началом в молодом возрасте (до 25 лет) и аутосомно-доминантным наследованием [8].

Такой диагноз должен быть заподозрен у пациентов нестрадающих ожирением с диабетом, развившемся до 25-летнего возраста, и при наличии диабета в родословной данной семьи в двух или трех поколениях (см. табл. 1). Частота MODY в Великобритании составляет до 10% всего «диабета не 1-го типа» [9]. Можно предположить, что истинная распространенность MODY окажется значительно выше. К настоящему времени выделяют более 10 различных форм MODY. Среди них наиболее изучены семь генов, мутации в которых приводят к развитию MODY [11].

Эти гены кодируют глюкокиназу, которая катализирует фосфорилирование глюкозы — первую реакцию ее метаболизма на пути образования АТФ [16], пять факторов транскрипции [ядерный фактор гепатоцитов — (HNF)- 1α, HNF-1β, HNF-4α, фактор-1 регуляции промотора гена инсулина (IPF-1) и фактор нейрогенной дифференцировки-1 (NEURO-D1)]. Факторы транскрипции — это белки, которые связываются с промоторными регионами в генах и активизируют транскрипцию в транспортной молекуле РНК. Они инициируют продукцию белков, которые являются важными в развитии поджелудочной железы. Каждый генотип производит уникальный фенотип [6].

В Великобритании, Норвегии, Германии, а также некоторых азиатских странах наиболее часто встречается мутация HNF-1α (MODY-3), составляя более 60% всех случаев MODY. Мутации в гене глюкокиназы (MODY-2) имеют наибольшую распространенность в Италии и Франции [4]. На долю остальных известных генов приходится менее 10%. У 15% пациентов с MODY мутации не идентифицированы, и они отнесены к MODY-X.

Сахарный диабет 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа на рубеже ХХ–XXI веков стал регистрироваться в детском и подростковом возрасте. Нарастание заболеваемости во всем мире, идущее параллельно с увеличением ожирения, вызывает большую озабоченность всего медицинского сообщества. Особенностью течения СД 2-го типа, развившегося в детском возрасте, считается раннее появление сосудистых осложнений. Имеются сообщения, что при длительности диабета более 5 лет частота появления микроальбуминурии (МАУ) достигает 25–40%.

По нашим данным, частота МАУ в момент диагностики СД 2-го типа у подростков составляет 14%. Смертность при СД 2-го типа, возникшем до 20 лет, по данным ряда исследователей, становится к 55 годам в 2 раза выше, чем при дебюте после 20 лет, и в 3 раза выше, чем среди лиц, не страдающих СД.

План обследования пациента с подозрением на моногенную форму сахарного диабета .

1. Гликемия натощак и гликемический профиль

2. ОГТТ

3. Определение гликированного гемоглобина

4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA)

5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок)

6. Тщательный сбор анамнеза - составление генеалогического древа, при необходимости - обследование родителей на нарушения углеводного обмена

7. Молекулярно-генетические исследование

8. Электрокардиография

9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости

10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям)

Лечение

• диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (С)

• достаточные физические нагрузки (Е)

• при недостаточной компенсации (гликированный гемоглобин более 7,0%) возможно назначении препаратов сульфонилмочевины (доза подбирается индивидуально – первоначальная доза глибенкламида может быть 0,25 мг х 2 раза в сутки) или инсулинотерапии < 0.5 ед/кг/сут. (Е).

Заключение

Моногенные формы сахарного диабета являются редкой патологией среди различных вариантов нарушений углеводного обмена. В настоящее время к ним относятся варианты, обусловленные генетическими нарушениями функции бета-клеток поджелудочной железы и/или факторов, участвующих в метаболизме глюкозы. В данном обзоре изложены сведения об этиопатогенезе 11 вариантов сахарного диабета типа MODY и основных причинах неонатального сахарного диабета. Бурное развитие молекулярной генетики позволило расширить наши представления о возможных причинах нарушений углеводного обмена, с которыми все чаще приходится сталкиваться в рутинной практике эндокринолога.

Диапазон этих нарушений очень широк и охватывает как умеренное повышение уровня гликемии натощак, так и случаи с развернутой клинической картиной сахарного диабета (СД). До недавнего времени все случаи СД, манифестирующего в детском возрасте, относились к СД 1 типа, единственно возможным способом лечения которого оставалась инсулинотерапия.

Список используемых источников

Barret T.G., Ehtisham S. The emergence of type 2 diabetes in childhood. Ann Clin Biochem. 2004; 41: 10–16.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes. 2009; 10 (Suppl. 12): 1–2.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006–2007. Pediatric Diabetes. 2006; 7: 352–360.

Njolstad P.R., Molven A., Sovik O. Insulin resistance in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: relation to obesity. In «Diabetes in Childhood and Adolescence» Ed. Chiarelli F., DahlJogensen K., Kiess W. Karger. 2005: 86–93.

Hansen L., Urioste S., Petersen H.V. et al. Missense Mutations in the Human Insulin Promoter Factor-1 Gene and Their Relation to Maturity-Onset Diabetes of the Young and Late-Onset Type 2 Diabetes Mellitus in Caucasians. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (3): 1323–1326.

Сахарный диабет у детей и подростков. М., ГЭОТАР.-Медиа 2007Дедов И. И., Ремизов О. В., Петеркова О. В. Генетическая гетерогенность и клинико-метаболические аспекты сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием (тип MODY) у детей и подростков.// Педиатрия.- 2000, № 6.- С.77-83

Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Титович Е.В., Петеркова В.А. Генетика моногенных форм сахарного диабета Сахарный диабет, 2011, № 1, стр. 1 – 4

Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. Неиммунные формы сахарного диабета у детей / Доктор.Ру, 2009, № 6-2

Сахарный диабет у детей и подростков. Консенсус ISPAD по клинической практике 2009 под редакцией д.м.н., профессора В.А. Петерковой.

Детская эндокринология. Атлас [Электронный ресурс] / под ред. И. И. Дедова, В. А. Петерковой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970436141.html

сахарный диабет у детей и подростков [Электронный ресурс] : руководство / Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970426951.html

Просмотров работы: 236