XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) – генетически обусловленное заболевание, при котором наблюдается развитие злокачественных опухолей толстого кишечника.

Клиническая картина пациентов с синдромом Линча. В настоящее время наиболее предпочтительным является эпоним синдром Линча, так как вариант наследственный неполипозный колоректальный рак не совсем корректен, известно, что у большинства больных развивается от одного до нескольких аденоматозных полипов в толстой кишке. Также при этом синдроме наряду с развитием колоректального рака могут возникать раки и другой локализации. Таким образом, синдром Линча — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, преимущественно приводящее к развитию рака в проксимальных отделах толстой кишки. До 3% всех случаев колоректального рака обусловлено синдромом Линча . Риск развития рака толстой кишки (РТК) при синдроме Линча достигает 75% . Как правило, опухоли диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 45 лет, что существенно раньше, чем у больных со спорадическим РТК (средний возраст — 69 лет)

Помимо колоректального рака у больных с синдромом Линча повышен риск развития опухолей и в других органах. Так, риск развития рака эндометрия составляет от 50 до 71%. Кроме этого повышены риски развития рака почечной лоханки, мочевого пузыря, мочеточника, яичников, желудка, тонкой кишки; могут развиваться опухоли головного мозга (глиобластомы) и сальных желез.Синдром Мюир—Торре, редкий вариант синдрома Линча, наблюдается у больных у которых наряду с неполипозным колоректальным раком имеются новообразования сальных желез (аденомы и аденокарциномы) и/или волосяного фолликула.

Генетические нарушения при синдроме Линча

К системе репарации ДНК относятся гены MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1 и другие. Однако во многих случаях (90—95%) у больных с синдромом Линча мутации обнаруживаются в первых трех генах .

Ген MLH1 (mutL homolog) 1) располагается на 3 хромосоме в участке 3p22.2, включает 19 кодирующих экзонов и 18 интронов. Ген MSH2 (mutS homolog 2) локализуется на хромосоме 2 в регионе 2p21-p16, включает 16 экзонов и 15 интронов. Ген MSH6 (mutS homolog 6) находится также на 2 хромосоме в регионе 2p16.3, включает 10 экзонов и 9 интронов. Ген PMS2 (postmeiotic segregation increased 2 (S. cerevisiae)) располагается на хромосоме 7 в регионе 7p22.1 и включает 15 экзонов и 14 интронов.

Ещё одним геном, мутации в котором приводят к развитию заболевания, является ген EPCAM, продукт его вовлечен в эпителиальную клеточную адгезию, а также принимает участие в пролиферации. Этот ген локализуется непосредственно перед геном MSH2 и делеция 3' конца гена EPCAM приводит к эпигенетическому гиперметилированию промотора гена MSH2, вызывая синдром Линча.

Инактивация одного из генов системы репарации ДНК приводит к возникновению в опухоли с микроса- теллитной нестабильностью (МСН). МСН представляет собой уменьшение или увеличение количества мономеров в микросателлитных повторах (коротких тандемных повторов размером от 1 до 6 нуклеотидов) на протяжении всей молекулы ДНК. Важно подчеркнуть, что 12% всех случаев спорадических колоректальных злокачественных опухолей являются микросателлитно-нестабильными. В большинстве спорадических случаев наличие МСН в опухоли обусловлено гиперметилированием промоторного участка обеих копий гена MLH1 . Насчитывается более 90% опухолей пациентов с синдромом Линча также имеют МСН . Возникновение МСН в опухоли таких больных обусловлено наличием унаследованной мутации в одной копии гена системы MMR, а также инактивацией второй копии. Такая инактивация может образоваться вследствие различных механизмов: большая делеция, метилирование промоторного участка, а также толковые мутации (последний вариант является наиболее редким) . Крайне важно заметить, что МСН выявляется только в половине аденом на этапе доброкачественного течения заболевания у пациентов с синдромом Линча. Следовательно, микросателлитная нестабильность в аденоме — не столь надежный критерий для скрининга синдрома Линча, как МСН в опухоли . При этом в опухолях пациентов с синдромом Линча практически не встречается соматической мутации в гене BRAF. Этот факт можно использовать для дифференциальной диагностики спорадических и наследственных опухолей с МСН .

Известно, что у пациентов с синдромом Линча, который обусловлен мутациями в генах MLH1 и MSH2, опухоли, как правило, имеют высокий уровень МСН, а опухоли пациентов, имеющих мутации в гене MSH6 могут иметь низкий уровень МСН.

Химио и таргетная терапия при синдроме Линча

Опухоли, возникающие у пациентов с синдромом Линча, характеризуются МСН. Так известно, что при колоректальном раке наличие МСН сопровождается лучшей выживаемостью, не зависящей от каких-либо других факторов прогноза, включая стадию развития опухоли (HR, 0,42; 95 ДИ 0,27—0,67; P<0,001) . Данные опухоли реже, чем остальные метастазируют как в регионарные лимфоузлы, так и в отдаленные органы. У пациентов со второй стадией спорадического колоректального рака МСН встречается в 22% случаев, при третьей — в 12%, а при четвертой — только в 2% .

Так у пациентов со спорадическим колоректальным раком для химиотерапии чаще всего используются такие препараты, как 5-фторурацил (встраивается в молекулу ДНК с образованием пары FU/G с целью ее дальнейшего устранения) , оксалиплатин (останавливает репликацию ДНК в опухолевых клетках) и ириноте- кан (ингибирует топоизомеразу I) .

У больных со второй стадией заболевания, в чьих опухолях обнаружена МСН, не отмечено увеличения как безрецидивной, так и общей выживаемости при применении 5-фторурацила, что свидетельствует об отсутствии целесообразности его применения в монорежиме у такого рода больных. При этом для пациентов с третьей и четвертой стадиями заболевания, имеющих микросателлитно-нестабильные опухоли, продемонстрирована более высокая эффективность применения 5-фторурацила и его комбинации с лейко- ворином по сравнению с пациентами, у которых были микросателлитно-стабильные опухоли .

Наиболее лучшим препаратом, который может быть использован у пациентов с синдромом Линча, Химио и таргетная терапия при синдроме Линча считается пембролизумаб (pembrolizumab). Это гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток и лигандами PD-L1 и PD-L2, находящимися на клетках опухоли и ее микроокружения. Таким образом, оно блокирует сигнальный путь, известный как программируемая клеточная гибель (Programmed Death 1 (PD-1) PATHway), что привело к значительному клиническому эффекту у больных с меланомой, немелкоклеточным раком легкого, раком почки, мочевого пузыря и лимфомой Ходжкина.

Заключение

Описанная клиническая картина больных с синдромом Линча указывает на целесообразность обязательного и как можно более раннего выявления такого рода больных, что позволяет разработать для них индивидуальную тактику как хирургического, так и химиотерапевтического лечения, а также будет способствовать проведению дальнейшего пожизненного клинического мониторинга, направленного на диагностику возможных новообразований на ранней стадии заболевания.

Кроме того, необходимо выполнение ДНК-диагностики у всех кровных родственников пациента, для формирования групп риска с проведением пожизненного клинического мониторинга всех носителей патогенных мутаций.

Список литературы

1. Цуканов АС, Поспехова НИ, Шубин ВП и соавт. Дифференциальный диагноз синдрома Линча от других форм неполипозного колоректального рака среди российских пациентов. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, ко- лопроктологии. 2014; (24):78-84.

2. Lynch HT, Kimberling W, Albano WA et al. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). Clinical description of resource. Cancer 1985; 56(4):934-38.

3. Hampel H, Frankel W, Martin E et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med. 2005 May 5;352(18):1851-60