XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования: установление основных клинических, лабораторных и инструментальных проявлений заболевания для их использования в ранней диагностике.
Материал и методы. Анализ наблюдений младенческой эпилепсии, обусловленной дефицитом биотинидазы, у детей в возрасте 3 недель, 1 и 1,5 месяцев.
Результаты и обсуждение. Представлены клинические проявления, лабораторные, электроэнцефалографические и нейровизуализационные данные изучавшейся наследственной болезни обмена. Знание их даёт возможность ранней диагностики и лечения, а также предупреждения инвалидизации и смерти пациентов.
Дефицит биотинидазы (ДБ) наследственная болезнь обмена (НБО) из группы органических ацидемий с аутосомно-рецессивным типом наследования. Хотя частота ДБ составляет 1:40 000 -1:50 000 новорождённых, т. е. сопоставима с частотой галактоземии, неонатальный скрининг на данную НБО в Российской Федерации отсутствует. Поздняя диагностика заболевания приводит к инвалидизациии, и даже смерти больных в младенческом возрасте, чаще при явлениях эпилептического статуса. В связи с этим выделение базовых критериев ранней диагностике ДБ весьма актуально.

РАСПРОСТРАННЁНОСТЬ

 Заболевание является панэтническим, в европейских странах его частота составляет 1:40000 живых новорожденных. В 14 странах (США, Италия, Испания, Австрия и др.) осуществлен пробный скрининг новорожденных, продемонстрировавший высокую частоту патологии 1:35 000 – 1:54 000, что позволило сделать вывод о необходимости включения данного заболевания в программу массового скрининга. Для этой цели разработаны упрощенные методы определения биотинидазы в высушенных на бумаге образцах крови. В настоящее время скрининг недостаточности биотинидазы проводится в 22 штатах США, многих странах Европы и Японии.

Неонатальный скрининг – массовое обследование новорожденных детей - является одним из эффективных способов выявления наиболее распространенных врожденных и наследственных заболеваний. При выборе заболеваний для массового обследования новорожденных детей в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) учитываются такие факторы, как тяжесть и распространенность заболеваний, простота и достоверность методов их диагностики, наличие доступных и эффективных средств лечения. В соответствии с международными рекомендациями в России на протяжении последних десятилетий проводится массовое обследование новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В рамках реализации национального проекта «Здоровье» программа неонатального скрининга расширена, и с 2006 г. осуществляется широкое внедрение диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников (ранее называемой адреногенитальным синдромом), галактоземии и муковисцидоза. Проведение обследования позволяет выявить указанные заболевания в первые дни жизни и начать их раннюю терапию.

В ближайшейперспективе рассматривается возможность проведения в России неонатального скрининга еще на три заболевания: серповидно-клеточную анемию, нарушения обмена жирных кислот и недостаточность биотинидазы. Селективный скрининг на выявление дефицита биотинидазы был впервые проведен в нашей стране еще в 1989-1990 гг. среди больных с патологией нервной системы, кожи, алопецией; частота дефицита биотинидазы в этой группе обследованных составила 1:1000. В связи с достаточно высокой распространенностью дефицита биотинидазы, ее курабельностью и включением в перспективе в программу скрининга новорожденных, знания о данной патологии необходимы широкому кругу специалистов.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Ген биотинидазы картирован в сегменте p25 хромосомы 3. При ДНК-диагностике наиболее часто выявляют мутации G₉₈d7i3 и R538C, встречающиеся более чем в 50% мутантных аллелей. Наиболее частой мутацией при глубокой недостаточности биотинидазы является Q456H; при парциальной недостаточности – D444H [17]. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.

В основе заболевания лежит биотин-дефицитное состояние с развитием недостаточности карбоксилаз. Молекула биотина состоит из гетероциклического кольца с прикрепленными к нему карбоксильными группами. Биотин функционирует как коэнзим для 4 карбоксилаз:

пируваткарбоксилазы (являющейся одним из ключевых ферментов глюконеогенеза);

пропионил-КоА-карбоксилазы (участвующей в метаболизме аминокислот с разветвленной цепью и некоторых жирных кислот);

β-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (участвующей в метаболизме лейцина);

ацетил-КоА-карбоксилазы (катализирующей первую стадию биосинтеза жирных кислот).

Фермент биотинидаза участвует в обмене биотина:

высвобождает биотин, поступающий с пищей и связанный с белком, делает его пригодным для связывания с апокарбоксилазой и образования активного фермента;

расщепляет биоцитин (биотиниллизин), являющийся продуктом деградации биотинзависимых карбоксилаз, обеспечивая, таким образом, восстановление неустойчивого свободного биотина.

Дефицит биотинидазы приводит к дефициту внутриклеточного биотина, который может быть парциальным (10-30% от средней нормальной активности в сыворотке) или глубоким (менее 10% нормальной активности в сыворотке). Оцениваемая частота обеих форм составляет 1:61000. Нарушение функции карбоксилаз приводит к накоплению субстратов контролируемых карбоксилазами ферментных реакций. Данные субстраты и их производные токсичны для организма человека и приводят к развитию метаболического ацидоза и вторичной гипераммониемии. Кетоацидоз является признаком продолжительной недостаточности биотина в организме и может не выявляться на начальных этапах болезни.

При дефекте биотинидазы особенно уязвима центральная нервная система, т.к. активность биотинидазы в головном мозге человека крайне низкая, и для нормального функционирования нейронов необходимо достаточное и постоянное поступление биотина через гематоэнцефалический барьер. Это является причиной неврологических нарушений, которые в течение определенного периода могут быть единственным признаком заболевания. Описаны изменения в мозжечке, подкорковых структурах, спинном мозге, которые объясняются токсическим эффектом. Миелиновые волокна поражаются в большей степени, чем тела нейронов, поэтому при недостаточности биотинидазы часто наблюдается дезорганизация миелиновых структур головного мозга. Причиной изменений кожных покровов в виде алопеции и кожной сыпи является снижение уровня протективных жирных кислот (в результате нарушения работы пропионил-КоА-карбоксилазы). Развитие нейросенсорной тугоухости может быть связано с накоплением органических кислот, биоцитина, более крупных биотинильных белков.

Клинические проявления недостаточности биотинидазы. Тяжесть клинических проявлений зависит от уровня активности биотинидазы. В клинической картине доминируют неврологическая симптоматика, кожные проявления, снижение слуха и зрения, а также вторичные инфекционные осложнения, обусловленные нарушениями иммунитета.

НБ манифестирует в среднем в 3–5,5 мес жизни. В редких случаях заболевание дебютирует в подростковом возрасте или на первой неделе жизни. Степень тяжести клинических проявлений заболевания зависит от уровня активности биотинидазы. Так, высокая остаточная активность фермента (от 25 до 30% от нормы) характерна для юношеских форм НБ. При тотальной НБ (активность фермента менее 5% от нормы) заболевание манифестирует в первые месяцы жизни.

В раннем возрасте наиболее частыми начальными симптомами являются судороги: миоклонические, генерализованные или парциальные. Иногда основным клиническим симптомом служит мышечная гипотония. В ряде случаев НБ манифестирует задержкой психомоторного развития, нарушениями ритма дыхания (дыхание по типу Куссмауля, ларингеальный стридор, апноэ), себореей, атопическим дерматитом, гнездной и/или тотальной алопецией, персистирующими конъюнктивитами, нейросенсорной тугоухостью.

При поступлении — состояние средней тяжести. Кожные покровы чистые, сухие. Видимые слизистые бледно-розовые. Волосы на голове тонкие и редкие. Подкожная жировая клетчатка развита избыточно. Развернута нижняя апертура грудной клетки. Носовое дыхание свободное. Границы сердца не увеличены. Сердечные тоны ритмичные, шумов нет. В легких дыхание пуэрильное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень: + 1 см из-под края реберной дуги, селезенка не увеличена. Наружные половые органы развиты по мужскому типу.

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ БИОТИНИДАЗЫ

К основным методам диагностики недостаточности биотинидазы относятся биохимические и молекулярно-генетические методы. Основу развивающихся обменных нарушений составляет метаболический ацидоз, выраженность которого в значительной мере определяет тяжесть состояния пациентов. Ацидоз сопровождается кетозом, молочной и пировиноградной ацидемией, ацидурией. Повышена экскреция с мочой органических кислот: 3-гидроксиизовалериановой, 3-метилкротоновой, пропионовой, 3-гидроксипропионовой, 3-окси-2-метилмасляной, 3-метил-кротонилглицина.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

 Основным методом патогенетического лечения является пероральный прием биотина в дозе 6-40 мг в сутки. Дозу увеличивают постепенно. Препарат применяют в течение длительного времени. Терапию биотином можно начинать, не дожидаясь результатов определения активности биотинидазы в сыворотке крови. Единственным противопоказанием к терапии биотином является индивидуальная непереносимость. При наличии судорог применяют антиконвульсанты, но без одновременного применения биотина они оказываются недостаточно эффективными. Кроме того, следует учитывать, что на фоне приема антиконвульсантов снижается абсорбция биотина. Тем не менее практически всем пациентам с дефицитом биотинидазы назначаются антиконвульсанты из группы вальпроатов, принимая во внимание высокую частоту судорожных приступов и нередко их серийный и полиморфный характер. У детей раннего возраста применяют препарат конвулекс из группы вальпроатов: капли для приема внутрь (300 мг вальпроата натрия/мл, что соответствует 10 мг препарата в 1 капле, во флаконах по 100 мл) или сироп (50 мг/мл во флаконах по 100 мл).

ЛЕЧЕНИЕ

 В течение 2 недель без значительного эффекта проводилась терапия дексазоном, витамином В₆, конвулексом до 75 мг/кг/сут, элькаром, к которой был дополнительно назначен биотин 10 мг/сут, с последующим увеличением дозы до 30 мг/сут. На вторые сутки применения патогенетической терапии биотином судороги были полностью купированы. После этого было начато постепенное снижение дозы конвулекса. Ребенок стал осваивать соответствующие возрасту моторные навыки, улучшились показатели его психического развития.

При динамическом наблюдении через 6 мес. в возрасте 8,5 мес. на фоне проводимой патогенетической терапии отмечалась положительная динамика: судороги не возобновлялись, ребенок активный, уверенно держит голову, следит за игрушкой, улыбается, тянется к игрушке, перекладывает из руки в руку, поворачивается со спины на живот и с живота на спину в обе стороны, среди окружающих людей узнает своих и чужих, гулит, встает на четвереньки. Получает терапию: биотин 30 мг/сут, конвулекс 15 мг/кг/сут, элькар.

Действующим веществом препарата элькар является L-карнитин (левокарнитин), которое представляет собой природное биоактивное витаминоподобное вещество, играющее важнейшую роль во всех обменных процессах, активно участвующее в образовании энергии и являющееся универсальным анаболическим средством негормональной природы. Элькар является препаратом системного действия и оказывает положительное влияние на основные звенья патогенеза нарушений нервно-психического развития детей различного возраста, в т.ч. раннего. Кроме того, элькар рекомендуется включать в комплексное лечение судорожных состояний у детей, особенно при использовании вальпроатов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выявлении у больного в первом полугодии жизни таких симптомов, как судороги, резистентные к проводимой антиэпилептической терапии, нарушения психомоторного развития, алопеция, дерматит, можно предположить наличие у пациента редкого недуга, относящегося к группе наследственных болезней обмена веществ, — недостаточности биотинидазы.

Применение специфической терапии биотином в дозе 10–30 мг/сут при данной патологии приводит к купированию судорог, регрессу неврологических расстройств, росту волос, восстановлению кислотно-основного равновесия и снижению уровня органических кислот в моче.

Исход заболевания зависит от своевременного установления правильного диагноза и назначения специфической терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зыков В.П., Бондаренко Е.С., Ширеторова Д.Ч., Шадрин В.Н., Чучин М.Ю., Комарова И.Б., Милованова О.А. Диагностика и лечение наследственных заболеваний нервной системы у детей. − М.: «Триада X», 2008. – С. 13, 21 - 22, 28.
2. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. – М.: «Медицина», 1999. – С. 458-463.

3. Малов А.Г., Овчинникова Е.С., Серебренникова Э.Б. Проблемы нозологической диагностики эпилепсии при врожденных нарушениях метаболизма. Неврологический журнал. 2013;5:31-34.

Код для цитирования: Скопировать