XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Хронический вирусный гепатит С продолжает оставаться актуальной проблемой современной инфектологии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 3% населения планеты, или около 300 миллионов человек, инфицировано гепатитом С.

Процент зараженности в различных регионах мира колеблется от 0,6–1,4% в США, до 4–5% в африканских странах. В России регистрируется до трех миллионов инфицированных (около 2% населения). По частоте вирусный гепатит С (ВГС) стоит на одном из первых мест среди всех инфекций, передающихся парентеральным путем. Хронический гепатит С (ХГС) является одной из причин формирования гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени. В последние годы в России регистрируют более 6,5 тысяч случаев первичного рака печени, причиной которого, является гепатит С. Поэтому ХГС является ведущей причиной трансплантации печени в России и в мире. Проблема усугубляется тем, что в течение длительного времени для большинства инфицированных типично длительное бессимптомное течение.

Ц ель работы: изучить влияние полиморфизма интерлейкина-28В на эффективность проводимой комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С.

В последние годы возрастает интерес к изучению взаимосвязи полиморфизмов единичных нуклеотидов различных генов с особенностями течения различных заболеваний. Поэтому был создан глобальный проект Genome-wide association study (GWAS), где была выявлена ассоциация частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне противовирусной терапии (ПВТ) хронического вирусного гепатита С (ХВГ С) с генетическими особенностями «хозяина» в виде полиморфизма гена интерлейкина- 28В (ИЛ-28В).

ИЛ-28В относится к семейству интерферонов-λ (ИФН- λ), которые обладают сильным противовирусным действием в отношении вирусов энцефаломиокардита, везикулярного стоматита, простого герпеса-1, гриппа, ВИЧ, гепатита В и С. ИФН- λ продуцируется клетками нервной, иммунной системы, гепатоцитами и др. Но основными источниками ИФН- λ являются дендриты клетки.

Изменения в кластере генов ИФН- λ, локализованном в 19-й хромосоме, определяют особенности противовирусной защиты организма. Особое значение имеет полиморфизм в регионе, примыкающем к гену интерлейкина-28В. В 2009 году в 19-й хромосоме выявили однонуклеотидную последовательность, которая была обозначена как rs12979860. В зависимости от нуклеотидов в этих локусах, выделены 2 аллеля: C (цитозин), T (тимин), которые являются соответственно мажорным и минорным.

При исследовании было выявлено, что у пациентов имеющих генотип СС, частота УВО была в 2 раза выше, чем в случае генотипа ТТ полиморфизма гена интерлейкина-28В. Генотип СС прогнозировал достижение УВО независимо от вирусной нагрузки, когда присутствие аллеля Т было сопряжено с неэффективностью лечения. Том же году в 19-й хромосоме рядом с геном интерлейкина-28В обнаружили дополнительную полинуклеотидную последовательность rs8099917 с мажорным Т аллелем и минорным G аллелем. У пациентов с генотипом ТТ эффективность ПВТ была выше, чем при наличии генотипов GТ и GG. Таким образом, аллель G является фактором неблагоприятных результатов противовирусной терапии ВГ С. Наоборот, генотип ТТ полиморфизма rs8099917 был соотнесен с резким падением вирусной нагрузки ко второй неделе терапии ХВГ с интерфероном-α, и рибавирином.

В таблице представленные генетические полиморфизмы, ассоциированные с устойчивостью к лечению хронического гепатита С (ХГ С) интерфероном-α, и рибавирином.

В исследовании IDEAL продемонстрировали ассоциацию полиморфизмов гена ИЛ-28В с результатами терапии пегилированным интерфероном- α и рибавирином. Установили взаимосвязь 7 полиморфизмов с частотой УВО и доказали стойкую и отчетливую зависимость только для полиморфизма rs12979860 гена интерлейкина-28В независимо от этнической принадлежности. Таким образом, результаты противовирусной терапии вирусного гепатита С зависят от расовой принадлежности.

Американские врачи при обработке статистики пациентов заметили, что в среднем лечение дает самые плохие результаты в случае пациентов афроамериканцев, на пациентов европейского происхождения оно действует чуть лучше, а для выходцев из Восточной Азии оно является наиболее эффективным.

Н осители более «выгодной» аллели СС лечатся, по меньшей мере, вдвое эффективнее, чем носители «болезненной» аллели ТТ. Афроамериканцы более часто являются носителями аллели ТТ, чем европейцы и восточноазиаты. Но если испытуемые афроамериканцы являлись носителями аллели СС, они лечились более эффективно, чем европейцы с аллелью ТТ (53,5% против 33,3%). В целом же после терапии побеждали вирус 80% носителей «выгодного» гена против менее 30% «проблемного» гена. Эти результаты получены в ходе комплексного обследования динамики лечения 1671 пациента, в ходе которого обнаружилась значительная связь между полиморфизмом в районе гена ИЛ-28В и ответом на лечение.

 Рис .1. Влияние генетической изменчивости в ИЛ-28В на лечение гепатита С, Nature. 2009

В итоге этого исследования врачи могут прогнозировать степень эффективности терапии и риск побочных эффектов еще до начала лечения и изменять алгоритм принятия решения о   лечении путем изменения длительности, как стандартного курса терапии ПЕГ ИФН/РИБ, так   и длительности тройной терапии ХГС. Оптимизация терапии позволит избежать многих   дополнительных проблем при лечении пациентов большой вероятностью   положительного ответа при назначении терапии (избежать  дополнительных побочных   эффектов и дополнительных затрат на тройную терапию, с включением  ингибиторов   протеазы – телапревира и боцепревира)   

Вывод:таким образом, полиморфизм гена интерлейкина- 28В в сочетании с другими генетическими признаками может иметь большую прогностическую ценность в достижении УВО. Достижение устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной терапии зависит от наличия сопутствующих заболеваний в анамнезе у пациентов. Не найдено достоверных различий между схемами ПВТ с использованием интерферонов короткого действия и пегилированными интерферонами.

Список литературы:

Cyberleninka // ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С [Электронный ресурс- https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskiy-polimorfizm-i-effektivnost-protivovirusnoy-terapii-pri-hronicheskom-virusnom-gepatite-s] (Дата обращения: 11.12.2018)

The World Only // Статистика гепатитов В и С: 325 миллионов человек являются носителями вирусов [Электронный ресурс- https://theworldonly.org/statistika-gepatita/] (Дата обращения: 11.12.2018)

Филь Г.В. // ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ИЛ-28В В КАЧЕСТВЕ КРИТЕРИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С [Электронный ресурс- http://vrach-aspirant.ru/articles/infectious_diseases/13126/] (Дата обращения: 11.12.22