XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019

Введение

Впервые синдром Уильямса описан в 1961 г. J.C.P. Williams с соавт. Популяционная частота составляет 1:7500–

10 000 новорождённых, соотношение мальчиков и девочек приблизительно 1:1. Природа этого заболевания генетическая

утрата части материала (микроделеция) длинного плеча хромосомы 7. При микроделеции происходит

утрата генов эластина, LIM-киназы-1 и фактора репликации C2 (RFC), некоторые из «потерянных» генов до сих пор не идентифицированы. При более редкой форме синдрома обнаруживают делеции в хромосомах 11 и 12 11q13-q14 и 22q.

Приведено собственное клиническое наблюдение. Ребёнок родился от второй беременности (первая закончилась выкидышем на сроке 12 нед. ), протекавшей физиологически, роды первые на сроке 40 нед., масса тела ребёнка при рождении 2600 г, длина тела 49 см. В 1 год 8 мес. рост ребёнка составлял 80 см, масса тела 10 кг 800 г,

окружность головы 50 см, окружность груди 51 см. Присутствовали множественные стигмы дизэмбриогенеза. Голова неправильной формы, большой родничок закрыт. Выраженный диморфизм лица: широкий лоб, необычный разрез глаз с припухлостью вокруг них, эпикант, опущенные вниз полные щёки, характерная форма носа

с закруглённым тупым концом и открытыми вперёд ноздрями, маленький заострённый подбородок, большой

открытый рот, полные губы, особенно нижняя, прогения, зубы мелкие, неровные, поражённые кариесом. Грудная клетка узкая, вдавление грудины по типу «груди сапожника». Мышечный тонус умеренно снижен. Психомоторное развитие на уровне 8–9 мес. Заключение кардиолога: врождённый порок сердца, гипоплазия перешейка дуги аорты. Заключение генетика: множественные стигмы дизэмбриогенеза, характерный фенотип. Кариологический анализ: 46,XY, кариотип без патологии. Хроматография аминокислот без патологии. Диагноз: синдром Уильямса.

Диагностика синдрома Уильямса представляет порой известные трудности. Описанный нами клинический случай иллюстрирует возможности диагностики синдрома, основанные в первую очередь на тщательном анализе

анамнеза, клинической картины и данных объективного обследования.

Причины синдрома Вильямса

Причиной синдрома Вильямса является хромосомная аберрация (хромосомная мутация) – делеция участка 7 хромосомы в области ее длинного плеча. Протяженность удаленного участка составляет примерно 1,6-1,8 миллионов пар нуклеотидных оснований, на участке, по разным данным, располагается от 25 до 29 генов. По сути, делеция участка хромосомы равноценна одновременным нонсенс-мутациям множества генов. Наибольшую роль в развитии патологических проявлений при синдроме Вильямса играет отсутствие генов ELN (ген белка эластина), GTF2I (общий фактор транскрипции 2), NCF1 (цитозольный фактор нейтрофилов 1), LIMK1 (кодируемый им белок участвует в формировании цитоскелета нейронов), CGRP (ген кальцитонина). На данном участке 7 хромосомы также расположены такие гены, как GTF1IRD1, GTF2IRD2, GTF2I, BAZ1B, TFII-1 и ряд других – их отсутствие является причиной нарушений углеводного обмена и гиперкальциемии у больных синдромом Вильямса.

В подавляющем большинстве случаев повреждение хромосомы происходит в процессе мейоза при образовании половых клеток, поэтому синдром Вильямса можно рассматривать как результат спонтанной герминативной мутации. Описано несколько случаев аутосомно-доминантного наследования данной патологии. Отсутствие гена ELN в одной из хромосом приводит к недостаточному образованию эластина, главным образом входящего в состав стенок крупных сосудов и клапанов сердца, именно поэтому у больных синдромом Вильямса достаточно часто встречаются пороки сердца и артериальная гипертензия. По некоторым данным, повышенное артериальное давление также может быть вызвано чрезмерной продукцией ангиотензина 2. Неврологические нарушения обусловлены совокупным влиянием отсутствия генов LIMK1, GTF2IRD2 и ряда других, что приводит к патологическим изменениям нейронов и их недостаточному питанию.

Отсутствие гена кальцитонина CGRP становится причиной развития гиперкальциемии, однако, согласно данным современной генетики, у ряда больных синдромом Вильямса обнаруживается его сохранение при повышении уровня кальция в крови. Возможно, гиперкальциемия при этом заболевании обусловлена другими причинами или носит вторичный характер. Совокупность вышеуказанных факторов – пороков сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии и гиперкальциемии – приводит к значительным нарушениям у больных синдромом Вильямса. К таким нарушениям относят обызвествление стенок сосудов и клапанов сердца, что со временем может стать причиной сердечно-сосудистой недостаточности и смерти больного. Иные нарушения со стороны нервной системы и обмена веществ еще больше усугубляют течение заболевания.

Симптомысиндрома Вильямса

Проявления синдрома Вильямса иногда могут не определяться при рождении ребенка – в этот период заподозрить наличие заболевания можно лишь по сниженной массе тела, врожденному подвывиху бедра(наблюдается не у всех больных), порокам сердца. Все эти факторы достаточно неспецифичны, поэтому чаще всего патологию обнаруживают в старшем возрасте. Одним из самых заметных симптомов синдрома Вильямса является характерный внешний вид лица больных («лицо эльфа») – плоская переносица с округлым носом, увеличенный рот с приподнятыми вверх уголками, пухлые губы, полные щеки, небольшой заостренный подбородок. Из других изменений в области лица и головы часто отмечают низко посаженные уши, выступающий затылок, эпикантус. Для больных синдромом Вильямса характерен голубой цвет глаз с выраженным рисунком на радужной оболочке, голубоватый оттенок склер, отечность верхних и нижних век, нередко – косоглазие.

Из патологических изменений при синдроме Вильямса чаще всего регистрируются различные пороки сердца, что в некоторых случаях может привести к раннему летальному исходу. В основном эти нарушения сводятся к недостаточности различных клапанов. Также у больных синдромом Вильямса чаще, чем у здоровых детей, возникают пупочные и паховые грыжи. Для этого заболевания характерна генерализованная мышечная гипотония, обуславливающая вторичные нарушения формирования скелета – Х-образные ноги, сколиоз и другие искривления позвоночного столба, плоскостопие, деформации грудной клетки. При осмотре стоматолога у больных синдромом Вильямса выявляются длинные, но редко расположенные зубы, которые довольно часто поражаются кариесом и легко разрушаются.

Дети, страдающие синдромом Вильямса, значительно отстают от сверстников, как в интеллектуальном, так и в физическом развитии. Они имеют пониженную массу тела при рождении, медленно набирают ее в дальнейшем, их рост останавливается намного раньше, поэтому проявлением этого заболевания также является низкорослость. Масса тела после подросткового периода может увеличиваться, имеется риск развития ожирения. В интеллектуальном плане больные синдромом Вильямса на всю жизнь сохраняют признаки имбецильности (умеренная умственная отсталость, средний уровень IQ 40-80). При этом они достаточно легко идут на контакт, у них, как правило, хорошо развита устная речь, при правильной коррекционной работе они способны выполнять простейшие бытовые поручения. В некоторых случаях при синдроме Вильямса может наблюдаться эмоциональная неустойчивость, тревожность, энурез.

Диагностика

Диагностика синдрома Вильямса не вызывает у специалистов особых затруднений. Она основывается на данных хромосомного анализа, в основе которого лежат генетические тесты, подтверждающие или опровергающие предполагаемый диагноз синдром Вильямса.

Молекулярно-цитогенетическое исследование проводят методом флюоресцентной гибридизации или с помощью ДНК-микрочипа. Флуоресцентная гибридизация предназначена для определения специфической последовательности генов в организме человека. Проводят его перед внедрением оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки, во время беременности и сразу после рождения ребенка. ДНК-микрочип – диагностическая методика, которая проводится с помощью ПЦР. На специальный микрочип наносят геном, а затем его исследуют.

Дополнительные исследования:

общеклинический анализ крови и мочи,

биохимия крови — гиперхолестеринемия, гиперкальциемия,

определение гормонального статуса,

исследование мочи на содержание креатинина и кальция,

ЭКГ и ЭхоКГ,

тонометрия,

УЗИ сердца и почек,

рентгеноурологическое исследование,

томография мозга.

Принципы лечения

Учитывая, что синдром «лица эльфа» относится к генетическому заболеванию, вызванному перестройкой в хромосоме, этиотропного лечения еще не разработано. Задачей терапии является коррекция физических аномалий, интеллектуального развития. Медикаментозное воздействие направлено на устранение или облегчение симптомов. Назначаются следующие препараты:

Ноотропные средства – «Пирацетам», «Семакс», «Винпоцетин», «Церебролизин», «Актовегин», нормализующие кровообращение в коре головного мозга.

Гипотензивные препараты, купирующие высокий показатель артериального давления, антагонисты кальция, мочегонные медикаменты, блокаторы бета-адринолина рецепторов.

Если синдром протекает в тяжелой форме, применяются глюкокортикостероиды «Преднизолон», «Гидрокортизон».

Средства седативного влияния – «Валериана», «Ново-пассит». При выраженной гиперактивности рекомендуются сильнодействующие лекарства.

Для нормализации высокого уровня кальция необходима внутривенная инъекция физраствора с препаратами калия.

В комплексную терапию включаются: лечебная физкультура, массаж, иглоукалывание, электро- и магнитотерапия. Оперативное вмешательство показано для устранения врожденных пороков сердца.

Психологическая помощь улучшает способность к обучению, освоению навыков общения, адаптации в коллективе. Для детей с «лицом эльфа» необходимо создать дружелюбную обстановку в семье, не ограничивать контакт со здоровыми сверстниками, благоприятные факторы помогут снизить выраженность задержки умственного развития.

Прогноз и профилактика

Специальных мер, предотвращающих появление синдрома, нет. В большинстве случаев генная мутация происходит спонтанно, без видимых для этого причин. Для исключения прогрессирования врожденных патологий рекомендуется:

периодически отслеживать концентрацию холестерина и кальция в крови;

отказаться от лекарств и продуктов, содержащих витамин D;

рацион не должен провоцировать запоры;

систематические физические нагрузки помогут избежать излишка веса при гормональном дисбалансе;

достаточное время на ночной сон и дневной отдых уменьшает излишнюю активность, препятствует появлению тревоги;

в случае неоднократного повышения температуры тела необходимо обследовать ребенка на локализацию инфекции в мочевыделительной системе;

занятия проводят в спокойной дружелюбной обстановке, предварительно убрав предметы, способные отвлечь внимание.

Рекомендуется проходить плановую диспансеризацию, включающую консультирование кардиолога, уролога, психотерапевта, ортопеда.

Прогноз синдрома Вильямса и продолжительность жизни пациента зависят от степени врожденных дефектов. Выздороветь человек полностью не сможет, проведенная в раннем возрасте операция по устранению пороков даст возможность дожить до преклонной старости. Прогноз улучшается, если проводится регулярный мониторинг состояния сосудов и сердца. Мероприятие позволит избежать артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, причины летального исхода.

Заключение

Синдром Вильямса представляет собой генетическое заболевание, которое характеризуется различными пороками развития лица, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и опорно-двигательного аппарата. О наличии патологии говорит характерный внешний вид, который получил название лицо эльфа.

Список литературы:

https://ovp1.ru/genetic/vilyamsa

Бочков Н.П. Наследственные заболевания — М.: Академия, 2004. — 301 с.

Козлова С.И., Семанова Е., Деминова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. — Ленинград: Медицина,1987 — С. 36–37.

http://sindrom.info/vilyamsa/

https://prosindrom.ru/genetic/sindrom-vilyamsa.html

https://cyberleninka.ru/article/n/sindrom-uilyamsa-kak-model-izucheniya-puti-geny-mozg-kognitivnye-funktsii-genetika-i-epigenetika

https://ovp1.ru/genetic/vilyamsa

КАЗАНСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ - УДК 612.6.05: 616-007-053.1-056.7-039.42-07

Williams Syndrome.

Introduction

Williams syndrome was first described in 1961 by J. C. P. Williams et al. The population frequency is 1: 7500–

10,000 newborns, the ratio of boys to girls is approximately 1:1. The nature of this disease is genetic

loss of part of the material (microdeletion) of the long arm of chromosome 7. When it was happening

loss of elastin, LIM-kinase-1 and C2 replication factor (RFC) genes, some of the "lost" genes have not yet been identified. With a more rare form of the syndrome, deletions are found in chromosomes 11 and 12 11q13-q14 and 22q.

Own clinical observation is given. The child was born from the second pregnancy (the first ended with a miscarriage at the term of 12 weeks. ), occurring physiologically, the first delivery on the term of 40 weeks. the child's weight at birth was 2600 g, body length 49 cm. In 1 year 8 months. the child's height was 80 cm, body weight 10 kg 800 g,

head circumference 50cm, chest circumference 51 cm Attended multiple stigmas of dysembryogenesis. The head was irregularly shaped, large Fontanelle was closed. Pronounced dimorphism of the face: wide forehead, unusual incision of the eyes with swelling around them, epicanthus, drooping full cheeks, characteristic shape of the nose

with a rounded blunt end and nostrils open forward, a small pointed chin, a large

open mouth, full lips, especially the lower, progeny, teeth small, uneven, affected by caries. The thorax is narrow, the sternal depression is of the "shoemaker's breast" type. Muscle tone was moderately reduced. Psychomotor development at 8-9 months. Conclusion cardiologist: congenital heart disease, hypoplasia of the isthmus of the aortic arch. Conclusion genetics: multiple stigmas of dysembryogenesis, a characteristic phenotype. Karyological analysis: 46, XY, karyotype without pathology. Chromatography of amino acids without pathology. Diagnosis: Williams syndrome.

Diagnosis of Williams syndrome is sometimes known difficulties. The described clinical case illustrates the possibility of diagnosis of the syndrome, based primarily on a thorough analysis

anamnesis, clinical picture and objective examination data.

Causes of Williams syndrome

The cause of Williams syndrome is chromosomal aberration (chromosomal mutation) – the deletion of the site 7 of the chromosome in the area of its long shoulder. The length of the remote site is about 1.6-1.8 million pairs of nucleotide bases on the site, according to various data, is from 25 to 29 genes. In fact, the deletion of the chromosome area is equivalent to simultaneous nonsense mutations of many genes. The greatest role in the development of pathological manifestations in Williams syndrome is played by the absence of the genes ELN (elastin protein gene), GTF2I (common transcription factor 2), NCF1 (cytosolic factor of neutrophils 1), LIMK1 (protein encoded by it participates in the formation of the cytoskeleton of neurons), CGRP (calcitonin gene). At this site 7 chromosomes are also located genes such as GTF1IRD1, GTF2IRD2, GTF2I, BAZ1B, TFII-1 and a number of others – their absence is the cause of carbohydrate metabolism and hypercalcemia in patients with Williams syndrome.

In the vast majority of cases, chromosome damage occurs in the process of meiosis in the formation of germ cells, so Williams syndrome can be considered as a result of spontaneous germinative mutation. Several cases of autosomal dominant inheritance of this pathology are described. The absence of the ELN gene in one of the chromosomes leads to insufficient formation of elastin, mainly included in the walls of large vessels and heart valves, which is why patients with Williams syndrome are quite common heart defects and hypertension. According to some reports, high blood pressure may also be caused by excessive production of angiotensin 2. Neurological disorders are caused by the combined effect of the lack of genes LIMK1, GTF2IRD2 and a number of others, which leads to pathological changes in neurons and their malnutrition.

The absence of the calcitonin gene cgrp causes the development of hypercalcemia, however, according to modern genetics, in a number of patients with Williams syndrome, its preservation is detected with an increase in the level of calcium in the blood. Perhaps hypercalcemia in this disease is due to other causes or is secondary. The combination of the above factors – defects of the cardiovascular system, hypertension and hypercalcemia-leads to significant violations in patients with Williams syndrome. These disorders include calcification of the walls of blood vessels and heart valves, which over time can cause cardiovascular failure and death of the patient. Other disorders of the nervous system and metabolism further exacerbate the course of the disease.

Symptoms of Williams syndrome

Manifestations of Williams syndrome can sometimes not be determined at birth - during this period, you can suspect the presence of the disease only by reduced body weight, congenital subluxation of the thigh(not observed in all patients), heart defects. All these factors are quite nonspecific, so most often the pathology is detected in older age. One of the most noticeable symptoms of Williams syndrome is the characteristic appearance of the patients ' face ("elf face") – a flat nose with a rounded nose, an enlarged mouth with raised corners, plump lips, full cheeks, a small pointed chin. From other changes in the face and head often note low-set ears, protruding nape, epicanthus. For patients with Williams syndrome is characterized by a blue eye color with a pronounced pattern on the iris, a bluish tint of the sclera, swelling of the upper and lower eyelids, often – strabismus.

Of the pathological changes in Williams syndrome, various heart defects are most often recorded, which in some cases can lead to an early fatal outcome. Basically, these violations are reduced to insufficiency of various valves. Also, patients with Williams syndrome more often than healthy children, there are umbilical and inguinal hernias. This disease is characterized by generalized muscle hypotension, causing secondary disorders of the skeleton formation-X-shaped legs, scoliosis and other curvatures of the vertebral column, flat feet, chest deformation. During the inspection the dentist in patients with Williams syndrome revealed a long, but widely spaced teeth, which are quite frequently affected by caries and are easily destroyed.

Children suffering from Williams syndrome, far behind their peers, both in intellectual and physical development. They have a reduced body weight at birth, slowly gaining it in the future, their growth stops much earlier, so the manifestation of this disease is also stunting. Body weight after adolescence may increase, there is a risk of obesity. In intellectual terms, patients with Williams syndrome for life retain signs of imbecility (moderate mental retardation, average IQ 40-80). At the same time, they are quite easy to contact, they usually have a well-developed oral speech, with proper correctional work, they are able to perform simple household tasks. In some cases, with Williams syndrome, emotional instability, anxiety, enuresis can be observed.

Diagnostics

Diagnosis of Williams syndrome does not cause special difficulties for specialists. It is based on the data of chromosomal analysis, which is based on genetic tests that confirm or refute the alleged diagnosis of Williams syndrome.

Molecular cytogenetic research is carried out by fluorescent hybridization or using a DNA microchip. Fluorescent hybridization is designed to determine the specific sequence of genes in the human body. It is carried out before the introduction of the fertilized egg into the uterine wall, during pregnancy and immediately after birth. DNA microchip is a diagnostic technique that is carried out using PCR. A special microchip is applied to the genome, and then it is examined.

Additional research:

1. General clinical analysis of blood and urine,

2. biochemistry of blood — hypercholesterolemia, hypercalcemia,

3. determination of hormonal status,

4. urine tests for creatinine and calcium,

5. ECG and Echocardiography,

6. tonometry,

7. Ultrasound of heart and kidneys,

8. x-ray examination,

9. imaging of the brain.

Principle of treatment

Given that the syndrome of "elf face" refers to a genetic disease caused by rearrangement in the chromosome, etiotropic treatment has not yet been developed. The task of therapy is the correction of physical abnormalities, intellectual development. The drug effect is aimed at elimination or relief of symptoms. The following drugs are prescribed:

1. Nootropic means - "Piracetam", "Semax", "Vinpocetine", "Cerebrolysin", "Actovegin", normalizing blood circulation in the cerebral cortex.

2. Antihypertensive drugs, acute high rate of blood pressure, calcium antagonists, diuretic drugs, beta-adrenaline receptors.

3. If the syndrome is severe, apply corticosteroids "Prednisolone", "Hydrocortisone".

4. Means of sedative influence - "Valerian", "Novo-passit". With severe hyperactivity, potent drugs are recommended.

5. To normalize the high level of calcium, intravenous injection of saline with potassium preparations is necessary.

The complex therapy includes: physical therapy, massage, acupuncture, electro - and magnetic therapy. Surgery is indicated to eliminate congenital heart defects.

Psychological assistance improves the ability to learn, develop communication skills, adapt to the team. For children with "the face of an elf" needs create friendly environment in family, not limit contact with healthy peers, favorable factors will help reduce the severity of delays mental development.

Prognosis and prevention

There are no special measures to prevent the appearance of the syndrome. In most cases, gene mutation occurs spontaneously, for no apparent reason. To exclude the progression of congenital pathologies is recommended:

* periodically monitor the concentration of cholesterol and calcium in the blood;

* refuse medicines and products containing vitamin D;

* diet should not provoke constipation;

* systematic exercise will help to avoid excess weight with hormonal imbalance;

* sufficient time for night sleep and day rest reduces excessive activity, prevents the appearance of anxiety;

• in case of repeated increase in body temperature, it is necessary to examine the child for localization of infection in the urinary system;

* classes are conducted in a calm and friendly atmosphere, after removing items that can distract attention.

It is recommended to undergo a planned medical examination, including consultation of the cardiologist, the urologist, the therapist, podiatrist.

The prognosis of Williams syndrome and the patient's life expectancy depend on the degree of congenital defects. The person will not be able to recover completely, the operation on elimination of defects carried out at an early age will give the chance to live up to old age. The prognosis is improved if the condition of blood vessels and heart is regularly monitored. The event will avoid hypertension and heart failure, the causes of death.

Conclusion

Williams syndrome is a genetic disease that is characterized by various malformations of the face, cardiovascular system, Central nervous system and musculoskeletal system. About the presence of pathology said distinctive appearance, which was named the face of the elf.

Код для цитирования: Скопировать