X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

МикроРНК – это малые некодирующие РНК, найденные у различных организмов, - от вирусов до растений и животных. Данные РНК являются регуляторами развития у нематоды Caenorhabditis elegans [1,с.25]. К настоящему моменту в тканях человека обнаружено более 1500 микроРНК [2,с.19]. Важность наличия м-РНК обусловливается тем, что они регулируют экспрессию более 70% всех генов [3,с.232]. МикроРНК действуют не только как эндогенные регуляторы экспрессии генов, но и в то же время могут высвобождаться клетками и функционировать в качестве паракринных молекул, регулирующих экспрессию генов в других клетках [4,с.189;5,с.98]. Этим обоснована взаимосвязь между патогенезом онкологических, мозговых и метаболических нарушений. В данной статье будут рассмотрены перспективы использования анти-микроРНК-олигонуклеотидов в лечении определённых заболеваний.

Роль микроРНК в регуляции липидного обмена велика. Холестерин играет важную роль в развития всех стадий атеросклероза и других заболеваний, прогрессирующих при нарушении гомеостаза липидов. Таким образом, из этого следует, что система, контролирующая уровень холестерина, должна препятствовать развитию заболевания, связанного с нарушением уровня и процесса обмена липидов в организме человека. Для контроля уровня стеринов в организме присутствует белок SREBP (sterol regulatory element-binding protein), связывающийся со стерол-регулируемым элементом генов. При низком уровне холестерина данный белок транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит его расщепление и образуется активный белок, способный к проникновению в ядро и стимулирующий транскрипцию генов-мишеней (Srebp1, Srebp2). При высоком уровне холестерина белок SREBP не может транспортироваться в эндоплазматический ретикулум, в следствие чего транскрипция генов-мишеней снижается. Так же обнаружены гены miRNA-33a и miRNA-33b, расположенные подобно генам SREBP1 и SREBP2. Гены обеих м-РНК регулируют метаболизм холестерина и жирных кислот.

Что касается роли микроРНК в обратном транспорте холестерина, то значительная роль в этом процессе принадлежит Mir-33, ингибирующему отток холестерина из клеток и насыщение липидами ЛВП, а так же miRNA-758, miRNA-26, miRNA-106b, участвующим в регуляции обмена холестерина и уровня ЛВП в плазме крови.

В интиме сосудов моноциты и ГМК, нагруженные модифицированными ЛНП, трансформируются в пенистые клетки. И в результате накопления этих клеток происходит формирование жировых полос – основных факторов, определяющих развитие бляшки и её нестабильность. В моноцитах воспалительный ответ регулируется посредством miRNA-155. Все виды поражений – от жировой полосы до фиброзной бляшки – сопровождаются пролиферацией ГМК в интиме. Фиброзная бляшка, превращаясь в более зрелую форму, характеризуется кальцинозом. В ГМК этот процесс регулируется miRNA-125b, мишенью которой является фактор транскрипции остеобластов SP7.При сокращении слоя интимы расстояние эффективной диффузии кислорода уменьшается, и vasa vasorum прорастают во внутренние слои сосудистой стенки. Нагруженные макрофаги частично способны продуцировать цитокины для создания новых сосудов. Неоангиогенез регулируется miRNA-155 и miRNA-222/221. Неоангиогенез и кровоизлияние в бляшке приводят к соприкосновению компонентов крови с участком атеросклеротического повреждения, обеспечивая нестабильность бляшки в связи с активацией провоспалительных и протеолитических факторов. Развитие данных событий может активироваться miRNA-146a мононуклеарных клеток периферической крови через Тх1-клеточный ответ. Потеря коллагена приводит к разрыву бляшки. MiR-29 ингибирует экспрессию эластина, снижая прочность сосудов.

Рассмотрев общие сведения о местоположении и функциях той или иной м-РНК, перейдём к использованию микроРНК в диагностических целях.

Гены микроРНК локализованы в интронах, кодирующих белки генов или в межгенных областях. Первичные мРНК длиной 500-3000 п.н.подвергаются процессингу в ядре под действием РНКазы III Drosha и партнерского белка DGCR8. Далее образуется предшественник микроРНК длиной 80-110 н.,транспортируется из ядра в цитоплазму, где под действием белка Dicer продолжается созревание микроРНК. Зрелая мРНК – дуплекс, состоящий из двух цепей. Недавно показано, что микроРНК могут подавлять мРНК-мишени микроРНК, связываясь с определёнными участками или с белок-кодирующими экзонами.

Биомаркеры – это вещества, служащие индикатором определённых процессов, происходящих в биосистеме; они должны быть достаточно легко выявляемыми и измеряться количественно. Циркулирующие микроРНК обладают колоссальным диагностическим потенциалом в случае жирового гепатоза, атеросклероза и рака. Например, наблюдается повышение уровня miR-164a у пациентов с острым коронарным синдромом. Частица ЛВП также способны переносить микроРНК на клетки-реципиенты. Интересно, что профиль микроРНК частик ЛВП и экспрессия генов-мишеней различаются у здоровых доноров и у пациетов с семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, микроРНК могут рассматриваться как новые формы межклеточного взаимодействия. Примером могут служить внеклеточные везикулы, секретируемые под действием механического раздражения эндотелиальных клеток пупочной вены человека и богатые miR-143/145, которые захватываются ГМК, направляя экспрессию генов в клетках хозяина. Наоборот, эндотелиальные клетки могут быть мишенями экзогенных микроРНК, секретируемых другими клетками сосудистого русла, например, моноцитами. В результате происходит ускорение пролиферации эндотелиальных клеток из-за их обогащения miR-150 в микровезикулах моноцитарного происхождения, в частности, в образцах, полученных от атеросклеротических больных.

С момента открытия микроРНК, как участников модуляции ключевых процессов в формировании бляшек, регуляция экспрессии микроРНК рассматривается как перспективная мишень в лечении атеросклероза.

Сверхэкспрессия miR-145 в ГМК сосудов способствует уменьшению размеров бляшек в самых типичных местах их формирования. Кроме того, miR-145 способствует стабилизации бляшки, увеличивая количество ГМК, содержание коллагена и площадь фиброзного утолщения, связанного со снижением количества макрофагов и зон некроза. Использование антисмысловых нуклеотидов, таких как 2'-ОМе, 2'-МОЕ, 2'F, стало удобным инструментом для изучения функциональных возможностей микроРНК.

Таким образом, можно сделать вывод, что в регуляции основных процессов формирования атеросклероза участвует множество микроРНК. В настоящее время изучается экспрессия проатерогенных мРНК и механизмы специфической активации атеропротективных микроРНК. Дальнейшее проведение клинических исследований должно предоставить важные данные для оценки возможности использования мРНК в терапевтических целях.

Список литературы

Kuehbacher A., Urbich C. Trends Pharmacol.Sci.,2005;

Sun H.X., Zeng D.Y. Hypertension,2012;

Boon R.A.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2013;

Tailleux A., Duriez P. Atherosclerosis, 2010;

Rotllan N.,Esau C.C. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 2013.

Код для цитирования: Скопировать