X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Актуальность

По статистике в мире ежегодно выявляют более 6 млн. случаев заболеваний раком пяти основных органов (легких, желудка, груди, прямой кишки, шейки матки). Около половины заболевших погибает (по данным на 1998 г.). В конечном счете, каждый пятый житель развитых стран умирает от онкологических заболеваний (от “онкос” - греч. - опухоль). Это само по себе говорит об исключительной важности онкологических исследований даже в чисто прикладных целях.

Цель

Изучить возможные причины, которые вызывают онкологические заболевания.

Задачи

Выяснить какие типы генов, отвечают за онкогенез

Изучить возможные способы изменения генома клетки

Общие утверждения генетической природы онкогенеза

Опухолевые клетки имеют «неправильный» геном, т.е. у них модифицированы некоторые из ключевых генов.

В начале 70-х годов ХХ века была широко распространена точка зрения, по которой рак – результат дерепрессии генома, а способом дерепрессии считалось снижение содержания в хромосомах гистонов.

Примерно тогда же Н. Н. Мушкамбаров выдвинул гипотезу: «Онкогенез – это побочный эффект борьбы клеток с процессом старения». Имелось ввиду, что со временем в клетках, с одной стороны, наступает все более обширная репрессия генов гистонами, а с другой, этому пытаются противодействовать некие компенсаторные механизмы. И при перенапряжении последних может наступить срыв, ведущий к нерегулируемой дерепрессии генов, т.е. к опухолеобразованию.

По существу, это утверждение следствие первого. Суть его в том, что наследственные опухоли обусловлены первичной мутацией определенного гена в половой клетке какого-то предка, а спорадические опухоли вызываются изменением структуры генов какой-то соматической клетки самого пациента.

Как правило, опухоли – это следствие поражения не единичного гена, а целой совокупности генов. И потому процесс опухолевого перерождения – не одномоментная мутация, а достаточно длительное накопление генетических дефектов. И лишь когда их сумма превышает критический предел, клетка превращается в опухолевую. Подтверждением служат наследственные опухоли, которые казалось бы свидетельствуют как раз об обратном, ведь обычно в каждом из них установлен наследуемый дефект определенного гена. Сама зигота не становится опухолевой клеткой, напротив, совершаются сложнейшие процессы эмбриогенеза, образуется множество дифференцированных клеток, каждая из которых содержит дефектный ген. И только через достаточно больное время в определенной ткани некоторые из них превращаются в опухолевые.

Типы генов, отвечающих за онкогенез

Все гены, которые могут отвечать за онкогенез, делят на несколько типов.

Во-первых, это мутаторные гены. При снижении их активности резко возрастает скорость накопления мутаций и других изменений генома. Очевидно, к данному типу относятся гены систем контроля за состоянием ДНК и репарации ее повреждений.

Некоторые гены вирусного происхождения, т.е. вирусные онкогены. Причем имеется одна общая для всех вирусов особенность: опухолевому перерождению клетки предшествует встраивание вирусных генов в одну из ее хромосом. Но одного лишь внедрения вирусных онкогенов в хромосомы хозяина недостаточно для трансформации клетки. Требуется еще серия каких-то изменений клеточного генома.

Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков — продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, еще одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врожденный или приобретенный дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено по крайней мере 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечет за собой нарушение функции всей репаративной системы, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.

Способы изменения генома клетки

Причиной онкогенеза являются такие изменения генома, которые затрагивают вышеперечисленные группы генов.

Во-первых, это точечные мутации, которые могут представлять собой замену, делецию или вставку одного нуклеотида. В некоторых случаях достаточно единичной мутации, в других – для принципиального изменения свойств гена необходимы мутации в нескольких строго определенных его локусах.

Во-вторых, это амплификации, или умножение числа копий, определенных фрагментов ДНК. Вначале какой-либо участок ДНК случайным образом полностью вырезается из хромосомы, становясь как бы вирусной ДНК. А затем приобретает циклическую форму, многократно реплицируется независимо от прочего генома и всеми своими копиями вновь встраивается в ту же или иную хромосому. Чаще всего это приводит к значительному увеличению его экспрессии.

Так же это внутрихромосомные транслокации фрагментов ДНК, т.е. перемещение их в пределах одной хромосомы из какого-то участка в другой и межхромосомные транслокации, т.е. перенос фрагментов ДНК из одной хромосомы в другую.

Наконец, предусмотрен и тот случай, при котором к изменению функций клеточных генов ведут и вирусные онкогены. Либо из-за встраивания в хромосому клетки, либо за счет действия своих продуктов.

Заключение

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, ведущий к глубокой опухолевой реорганизации нормальных клеток организма.

Список литературы

Галицкий В. А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии.- 2003.

Горбунова В.Н., Имятников Е.Н. Генетика и канцерогенез. Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию: Методическое пособие. - С.-Петербург, 2007.

Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология: Учебное пособие для студентов медицинских вузов. – М.:ООО «Медицинское информационное агенство» , 2007.

Код для цитирования: Скопировать