X Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2018

Введение

Данная тема является актуальной по той причине, что нахождение причин наследственных и ненаследственных генетических болезней, способов их профилактики и лечения несомненно являются одними из важнейших задач современной медицины.

В современной медицине при изучении болезней человека важное значение имеют наследственные заболевания, связанные с нарушениями целостности генетической информации в геноме человека, вызванными различными факторами.

Геном - наследственный аппарат клетки, содержащий весь объём информации, необходимый для её существования в условиях среды и передачи наследственных признаков последующему поколению.

Геномика – наука, изучающая геном человека и геномы в целом.

Медицинская генетика – одно из направлений геномики человека, система знаний о роли генетических факторов в патологии человека и система методов диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии в широком смысле.

Эта наука играет важную роль в профилактической медицине, позволяя посредством различных методов генной терапии предупредить рождение больного ребёнка в семье с наследственной патологией.

Генная терапия предполагает лечение самых разнообразных, а не только наследственных болезней с помощью введения больному генов, играющих ключевую роль в патогенезе соответствующих заболеваний.

Медицинская генетика имеет важное значение в профилактике и лечении любых заболеваний, связанных с какими либо генетическими нарушениями, не только наследственного характера.

1. Что такое геномные хромосомные мутации?

Материальной субстанцией наследственности являются молекулы ДНК и, в частности гены – транскрибируемые фрагменты ДНК, кодирующие белки и разнообразные молекулы РНК (рРНК, тРНК, регуляторные и другие РНК). Изменчивость определяется существованием различных состояний генов или аллелей. При этом нормальная изменчивость связана с присутствием у разных индивидуумов нормальных вариантов гена, а патологическая изменчивость – с наличием множества мутантных аллелей или мутаций. Носители хромосомных аномалий, доминантных мутаций или гомозиготы по рецессивным мутациям называются мутантными особями или мутантами. Мутации называются «легкими» или «тяжелыми», если они ассоциированы с мягким или тяжелым течением заболевания соответственно.

Мутации бывают геномными, хромосомными или генными. В общем случае, геномные и хромосомные мутации приводят к тяжелым патологическим состояниям, часто несовместимым с жизнью.

2.Геномные мутации

К геномным мутациям относятся увеличения полного набора хромосом – полиплоидии, или изменения количества хромосом одной пары – анеуплоидии. У человека описано два вида полиплоидий – триплоидии и тетраплоидии – трех- и четырехкратное увеличение числа гаплоидного набора. Подобные аномалии встречаются только у спонтанных абортусов или мертворожденных. [4 c.55]

2.1 Анэуплоидия

Наибольший интерес у учёных-генетиков вызывают заболевания, причиной которых является анэуплоидия.

Анэуплоидия может выражаться в появлении в дочерних клетках добавочной хромосомы (n+1),(2n+1) или в нехватке какой-либо хромосомы (n-1),(2n-1) и т.д. Анэуплоидия может возникнуть, если в анафазе I мейоза гомологичные хромосомы одной или нескольких пар не разойдутся. В этом случае оба члена пары направляются к одному и тому же полюсу клетки, и тогда разделение гомологичных хромосом в анафазе II может привести к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем в норме. Это явление известно под названием нерасхождения. Когда гамета с недостающей или лишней хромосомой сливается с нормальной гаплоидной гаметой, образуется зигота с нечетным числом хромосом: вместо каких-либо двух гомологов в такой зиготе их может быть три или только один.

Зигота, в которой число хромосом меньше диплоидного, обычно не развивается, но зиготы с лишними хромосомами иногда способны к развитию. Если это происходит у животных, то из таких зигот в большинстве случаев развиваются особи с резко выраженными аномалиями. У человека наиболее ярким примером нерасхождения хромосом является синдром Дауна, трисомия по 21-й паре хромосом.

Возможно также нерасхождение мужских и женских половых хромосом, которое приводит к анэуплоидии, влияющей на вторичные половые признаки и фертильность, а иногда и на умственные способности.

2.2 Полиплоидия

Полиплоидия (эуплоидия) – геномная мутация, вызванная добавлением целого гаплоидного набора хромосом как в результате ошибок в процессе мейоза, так и при нарушении митоза.

Гаметы и соматические клетки с увеличенным набором хромосом, кратным их гаплоидному числу, называют полиплоидными. Приставки три-, тетра- и т. д. указывают, во сколько раз увеличено число хромосом, т. е. степень плоидности:3n-триплоид, 4n-тетраплоид, 5n-пентаплоид и т. д.

У растений полиплоидия встречается гораздо чаще, чем у животных. Относительная редкость полиплоидии у животных объясняется тем, что увеличение числа хромосом значительно повышает вероятность ошибок при образовании гамет в мейозе.

У человека описаны триплоидные и тетраплоидные организмы. Частота их возникновения низка. Они обнаруживаются среди спонтанно абортированных эмбрионов или плодов и у мертворожденных. Продолжительность жизни новорожденных с такими нарушениями - несколько дней.

Триплоидия может быть обусловлена нарушением мейотического расхождения всего набора хромосом в мейозе женских (отсутствие первого мейотического деления ооцита) или мужских половых клеток. В результате либо яйцеклетка, либо сперматозоид оказываются диплоидными. В качестве механизма триплоидии рассматривают также возможность оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами. В том случае, когда триплоидия обусловлена отцовским диплоидным набором хромосом, возникает пузырное перерождение плаценты, так называемый пузырный занос, препятствующий стабильному поступлению питательных веществ от матери к ребенку, а следовательно, его нормальному развитию.

3.Хромосомные мутации

Хромосомные мутации, в свою очередь, могут быть числовыми (анеуплоидии) или структурными, то есть затрагивать число хромосом или их структуру. Наиболее частыми числовыми аномалиями являются моносомии – отсутствие одной из гомологичных хромосом и трисомии – существование добавочной третьей копии одной из гомологичных хромосом, причем эта добавочная хромосома может быть как материнского, так и отцовского происхождения. Трисомии найдены не для всех хромосом, и наиболее частыми из них являются синдромы Дауна, Эдвардса и Патау – трисомии по 21, 18 и 13 хромосомам соответственно. Иногда количество добавочных хромосом может быть еще больше, эти аномалии называются полисомиями. Моносомии и полисомии описаны, главным образом, для половых хромосом. Другие геномные мутации несовместимы с жизнью и приводят к ранней эмбриональной гибели.[5 c.56]

4.Заболевания

Синдром Шерешевского Тернера-заболевание ,вызванное моносомией по Х-хромосоме(45 хромосом = 44 аутосомы + ХО).

В период созревания гамет наблюдаются случаи нерасхождения половых хромосом (в I, II или обоих делениях созревания).

Гаметы несут не 22 аутосомы + 1половую хромосому (Х или У), а возникает нарушение парности хромосом. Моносомия Х зависит исключительно от отца.

Р ♀ 44 аутосомы + ХХ → ♂ 44 аутосомы + XY

Гаметы 22 аутосомы + Х 22 аутосомы + ХY

22 аутосомы + Х 22 аутосомы + 0

F144 аутосомы + Х0

Для женщин с синдромом Шерешевского-Тернера характерны маленький рост, короткая шея, воронкообразная грудина, бесплодие вследствие недоразвития яичников, слабое развитие половых признаков. 50% больных умственно отсталы или нормальны. Могут быть пороки развития внутренних органов. Дети с синдромом Шерешевского-Тернера рождаются с частотой 0,7 на 1000 новорожденных девочек.

Диагноз ставят при исследовании полового хроматина и на основании результатов цитогенетического анализа.

Аутосомные моносомии среди живорожденных очень редки. Это мозаичные организмы с нормальными клетками. Моносомия касается аутосом 21 и 22. Полные трисомии описаны по большому числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 и Х. Число Х-хромосом у человека может доходить до 5 с сохранением жизнеспособности.

Изменение числа хромосом вызвано нарушением распределения их по дочерним клеткам во время 1-го или 2-го мейотического деления в гаметогенезе или при первых дроблениях оплодотворенной яйцеклетки.

Нарушения возникают:

- при расхождении во время анафазы редуплицированной хромосомы, в результате чего удвоенная хромосома попадает только в одну дочернюю клетку;

- при нарушении конъюгации гомологичных хромосом, что может нарушить правильность расхождения гомологов по дочерним клеткам;

- при отставании хромосом в анафазе при их расхождении в дочерние клетки, что может привести к утрате хромосомы.

При нарушении в двух и более последовательных делениях возникают тетрасомии и другие полисомии.

К полисомиям относятся синдром Клайнфельтера, синдром Тернера и трисомия по Х-хромосоме.

Женщины с кариотипом ХХХ встречаются с частотой 1-1,4 на 1000 родившихся девочек. Для больных с кариотипом ХХХ характерно наличие недоразвитых яичников, матки, бесплодие. Умственное развитие нормальное или в пределах нижней границы нормы. Около 30% женщин сохраняют способность иметь детей.

С увеличением числа Х-хромосом в кариотипе до 4, 5 и более клинические проявления синдрома увеличиваются. Больные не могут иметь детей, умственно более отсталы. При исследовании полового хроматина в ядрах клеток эпителия слизистой оболочки щеки обнаруживают 2 и более телец Барра. Впервые синдром трисомии по Х-хромосоме описал П.Джекобе в 1959 г.

1 Х-хромосома: нормальный мужчина XY или больная женщина ХО (синдром Шерешевского-Тернера)

2 Х-хромосомы: нормальная женщина ХХ или больной мужчина XXY (синдром Клайнфельтера)

3 Х-хромосомы: больная женщина ХХХ или больной мужчина ХХХY (синдром Клайнфельтера)

4 Х-хромосомы: больная женщина(полисомия Х) или больной мужчина XXXY (синдром Клайнфельтера)

При синдроме Клайнфельтера, описанном им в 1942 г., у мужчин в ядрах клеток эпителия слизистой оболочки полости рта обнаружено тельце Барра. В кариотипе 47 хромосом (44+XXY). Частота больных с синдромом Клайнфельтера колеблется в пределах 2-2,5 на 1000 новорожденных мальчиков.

Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерен высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм, нарушенный сперматогенез и бесплодие, гинекомастия, повышенное выделение женских гормонов, склонность к ожирению. Иногда наблюдается антисоциальное поведение и алкоголизм. Степень тяжести симптомов пропорциональна числу добавочных Х-хромосом.

Разновидностью синдрома Клайнфельтера является полисомия по хромосоме Y – синдром XYY (47 хромосом). У мужчин с хромосомным набором XYY рост выше среднего, умственное развитие ниже нормы. Они отличаются агрессивным поведением, наблюдается бесплодие. Среди новорожденных мальчики с данным синдромом рождаются с частотой 1:1000.

Индивиды с полисомией по Х- и Y-хромосомам(48-XXYY, 49-XXXYY) очень редки- 1:25000 новорожденных мальчиков. Они отличаются снижением интеллекта, агрессивностью поведения.

Полные трисомии описаны по большому числу аутосом: 8, 9, 13,14, 18, 21, 22.

Трисомия по хромосоме 8 приводит к живорождению, но часто наблюдается мозаицизм. Рождение детей с этим геномным нарушением происходит с частотой 1:50000 новорожденных. При синдроме отмечается неглубокая умственная отсталость и физическое недоразвитие. Типичны скелетные аномалии, удлиненное туловище, нарушения речи.

Трисомия по 9-й паре хромосом заканчивается внутриутробной гибелью носителя лишней хромосомы. Продолжительность жизни немногих рожденных детей с такой трисомией-9 составляла 3,5 месяца. Для них характерны внутриутробное недоразвитие, черепно-лицевые пороки, аномалии скелета, пороки сердца, почек и других органов.

Трисомия по 13-й паре хромосом (синдром Патау) - была описана в 1960 г. – встречается с частотой 1:5000-7000.

Для синдрома характерны пороки, лица, внутренних органов (сердца, почек, половых органов), полидактилия. Глухота наблюдается в 80-85% случаев. Имеет место ранняя смертность (в течение года 90% больных).

Трисомии по 14-й паре хромосом описаны для мертворожденных. У живорожденных этой патологии не выявлено.

Трисомии по 18-й паре (синдром Эдвардса) встречаются с частотой 1:7000 среди живых младенцев. Для детей характерно пренатальное недоразвитие, пороки костной системы, пороки сердца, отклонения в дерматоглифическом рисунке. 90% детей умирают на первом году жизни.

Наиболее часто встречается трисомия по 21-й паре хромосом (синдром Дауна). Клиническое описание этого синдрома было сделано в 1866 г. Английским врачом Дауном. Мальчики и девочки заболевают одинаково часто. Частота рождения детей с синдромом Дауна – 1:700-800 новорожденных. В большинстве случаев при трисомии в кариотипе 47 хромосом.

Больные с синдромом Дауна небольшого роста, слабоумны, имеют физические пороки. Для них характерны небольшая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант, короткий нос с широкой переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым языком и выступающей челюстью, походка с неловкими движениями, косноязычие. Они имеют пороки сердца, желудочно-кишечного тракта, почек. У больных часто возникают инфекционные и злокачественные заболевания, что обусловлено дефектами иммунной системы. Особенности дерматоглифики связаны с глубокой поперечной бороздой (обезьянья складка) и единственной сгибательной складкой на мизинцах. Благодаря улучшению условий жизни и медицинской помощи, больные с синдромом Дауна доживают до 30 лет и более. Некоторые больные могут заниматься посильной трудовой деятельностью.

Трисомия по 22-й паре, как правило, вызывает летальный эффект и гибель плода во внутриутробном периоде.

Заключение

Такие генетические нарушения как эуплоидия и анэуплоидия относятся к числу геномных мутаций, т.е. мутаций, связанных с изменением первоначального числа хромосом в клетке.

Необходимо научиться предотвращать данные заболевания во избежание возникновения тяжелых обширных патологий в еще не сформировавшемся человеческом организме. Высокая смертность среди новорожденных с генетическими отклонениями, описанными в данной работе, связана с нарушением развития плода на ранних этапах жизни.

Очень часто большую роль в возникновении мутаций играет человеческий фактор, т.к. загрязнение окружающей среды, нездоровый образ жизни, вредные привычки, такие как курение и алкоголизм пагубно сказываются не только на здоровье человека, но и на здоровье его потомства.

Список использованной литературы

Гинтер Е.К. Медицинская генетика. М.: Медицина, 2008.

Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология т. 1-3. М.: Мир, 2009.

В.А. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская Генетика человека. М.: Владос, 2007.

Л.А. Рязанова, Учебное пособие, Практические занятия по основам генетики, 2014

Горбунова В. Н. Медицинская генетика, 2009

13

Код для цитирования: Скопировать